(Este artículo fue traducido, adaptado e impreso con autorización exclusiva del grupo de revistas de Review de Jobson Medical Information. Su reproducción está prohibida).
La vitreorretinopatía proliferativa (PVR) es la causa principal de fracaso tras la cirugía de desprendimiento de retina. “Va a haber cierto grado de proliferación en todos los casos de desprendimiento de retina. La cuestión es si esta será tan excesiva que cause suficiente daño como para frustrar el éxito de la cirugía”, afirma el Dr. William Smiddy, del Bascom Palmer Eye Institute. Cuando ocurre la PVR, tradicionalmente se ha tratado de manera quirúrgica. Según la Dra. Jennifer Lim, retinologa de la la Universidad de Illinois en Chicago:
“Se requiere un enfoque muy meticuloso y reflexivo para combatir la cantidad de tejido cicatricial y contracción presentes en la retina y corregir el desprendimiento causado por la PVR”, señala la Dra. Lim. “Básicamente, uno debe saber cuándo es necesario colocar una banda escleral además de realizar una vitrectomía pars plana, y cuándo se debe ‘cortar la retina’ y realizar una retinectomía relajante para aliviar la tracción, porque una banda escleral y simplemente pelar el tejido cicatricial no serán suficientes. También se debe saber cuándo es necesario acceder al espacio subretiniano y cortar o, a veces, extraer el tejido cicatricial de PVR debajo de la retina, porque no siempre es necesario hacerlo. A veces, se puede dejar la PVR subretiniana en su lugar mientras no esté traccionando la retina. En otras ocasiones, basta con seccionar la banda y eso aliviará la retina traccionada, permitiendo que se adhiera al epitelio pigmentario de la retina (EPR). En estos casos, la retina se relajará sin necesidad de extraer el tejido subretiniano. Obviamente, todo depende de la ubicación exacta de la banda subretiniana. Por ejemplo, si está justo debajo de la región foveal y provoca elevación, aunque la retina esté plana, puede ser necesario retirarla o desplazarla mediante una retinotomía fuera del área foveal/macular”, explica la Dra. Lim.
Agrega que la tasa de recurrencia de PVR y de desprendimiento de retina es alta incluso después de la cirugía. “Por eso, algunas personas han intentado inyectar adyuvantes, como metotrexato, en el ojo durante el período posoperatorio inmediato, con el objetivo de reducir la proliferación de tejido cicatricial en la PVR”, comenta. “Formé parte del estudio GUARD (Gain Understanding Against Retinal Disease), patrocinado por la compañía Aldeyra, que investigó el uso de una formulación de metotrexato administrada por vía intravítrea, en un protocolo específico para ojos con PVR que requerían retinectomía. Inicialmente, estos ojos fueron asignados aleatoriamente al uso de metotrexato tras la retinectomía relajante en casos severos de PVR, frente a no recibir metotrexato.”
Figura 1. La vista preoperatoria muestra un desprendimiento de retina temporal con marcada cicatrización coroideorretiniana periférica, vitreorretinopatía proliferativa, bandas subretinianas en la mácula y un pliegue en estrella con una rotura retiniana adyacente (izquierda). La tomografía de coherencia óptica correspondiente muestra laminaciones retinianas desorganizadas con elevación traccional. En el postoperatorio (derecha), la banda escleral parece sostener el área de tracción inferior. Las zonas previas de vitreorretinopatía proliferativa macular y bandas subretinianas han sido liberadas sin tracción significativa sobre la retina. La tomografía de coherencia óptica muestra alivio de la tracción macular con resolución de las bandas subretinianas y del fluido.
Foto: Efrem Mandelcorn, MD.
ADX-2191
En 2022, la compañía Aldeyra Therapeutics se encontraba investigando ADX-2191, una formulación intravítrea estéril de metotrexato USP, no compuesta, diseñada para la prevención o el tratamiento potencial de la proliferación vítreorretiniana (PVR) y otras enfermedades retinianas raras, como el linfoma vítreorretiniano primario y la retinitis pigzmentosa. ADX-2191 recibió la designación de medicamento huérfano por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en la prevención de la PVR, lo que subraya su potencial terapéutico en esta grave complicación ocular.
El fármaco demostró resultados prometedores al alcanzar el objetivo primario en la Parte 1 del ensayo clínico GUARD de fase III. En dicho estudio, ADX-2191 mostró una superioridad estadísticamente significativa frente al control histórico en la prevención del desprendimiento de retina secundario a proliferación vítreorretiniana (PVR), durante un seguimiento de seis meses.
La Parte 1 del ensayo clínico GUARD fue diseñada para evaluar la actividad preliminar de ADX-2191 en comparación con controles históricos y con el tratamiento quirúrgico estándar sin terapia farmacológica complementaria en pacientes diagnosticados con proliferación vítreorretiniana (PVR). En este estudio, 68 pacientes fueron tratados con inyecciones intravítreas seriadas de ADX-2191, mientras que 38 pacientes recibieron únicamente tratamiento quirúrgico convencional. En comparación con los controles históricos, los pacientes que recibieron ADX-2191 presentaron una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de desprendimiento de retina a lo largo de un seguimiento de seis meses.
Además, los resultados del estudio mostraron superioridad numérica de ADX-2191 sobre el tratamiento quirúrgico estándar en cuanto a:
- Reducción de la tasa de desprendimiento retiniano a seis meses
- Hipotonía
Adhesión completa de la retina a los seis meses
- Adhesión macular a los seis meses
- Formación de membranas epirretinianas
La agudeza visual fue similar entre los grupos tratados con ADX-2191 y el tratamiento quirúrgico estándar. El grosor macular central fue numéricamente menor en los pacientes tratados con ADX-2191.
Durante el ensayo clínico, no se identificaron señales de alerta en términos de seguridad, y ADX-2191 fue bien tolerado por los participantes, sin reportes de eventos adversos graves emergentes relacionados con el tratamiento. El efecto adverso más frecuente asociado con el uso de ADX-2191 fue la queratitis punteada, una reacción ocular ya conocida vinculada al metotrexato administrado por vía intravítrea. La mayoría de los casos fueron leves.
En cuanto a los eventos adversos emergentes observados en al menos el 10 % de los pacientes en cualquiera de los grupos, los pacientes tratados con ADX-2191 presentaron una frecuencia numéricamente menor de efectos secundarios como dolor ocular, edema macular quístico, edema corneal, fibrosis macular, defectos epiteliales corneales, uveítis anterior, hipertensión ocular e inflamación postoperatoria, en comparación con aquellos que recibieron únicamente tratamiento quirúrgico estándar. Cabe destacar que un paciente del grupo ADX-2191 se retiró del estudio debido a dificultades de programación, y no por motivos relacionados con seguridad o tolerabilidad del fármaco.
Según la Dra. Lim, uno de los problemas del estudio GUARD fue el uso de controles históricos. “Esto hizo que las personas cuestionaran los resultados. Los resultados fueron positivos frente a los controles históricos, pero siempre hay dudas cuando los estudios no tienen controles activos”, señala.
La Dra. Lim considera que el metotrexato puede contribuir a reducir la inflamación ocular y disminuir la recurrencia de la proliferación vítreorretiniana (PVR). “Sin embargo, no estoy convencida de que sea necesario utilizarlo en todos los casos”, señala. “Si se elimina cuidadosamente todo el tejido cicatricial y se realiza una cirugía meticulosa, es posible obtener excelentes resultados sin recurrir a este fármaco. No obstante, en situaciones específicas —como ojos con desprendimientos coroideos concomitantes, hemorragias vítreas o desprendimientos por PVR de origen traumático— su uso podría ser beneficioso.” Añade que utiliza metotrexato en raras ocasiones, y enfatiza que actualmente no existe una formulación aprobada por la FDA para este propósito.
También señala que en el ensayo GUARD, los investigadores no estaban enmascarados, lo que representa una limitación metodológica importante. “Los casos involucraban ojos con relleno de aceite de silicona, en los que se administró metotrexato directamente dentro de la burbuja de aceite. Estos ojos se mantuvieron notablemente tranquilos, lo que me lleva a pensar que el fármaco ayudó a reducir la inflamación intraocular. Algunos especialistas lo utilizan con regularidad en casos de desprendimiento de retina por PVR”, afirma la Dra. Lim.
Otros estudios han reportado también resultados prometedores del uso de metotrexato en pacientes con proliferación vítreorretiniana (PVR). Un ejemplo de ello es una revisión retrospectiva realizada en una cohorte de cinco ojos consecutivos con PVR severa y desprendimiento recurrente de retina, los cuales fueron tratados mediante retinectomía relajante, taponamiento extendido con líquido perfluorocarbonado (durante 4 a 5 semanas) y una serie de inyecciones intravítreas de metotrexato (100 a 200 µg/0.05 mL, administradas durante un período de 10 semanas).
Los cinco pacientes permanecieron re-adheridos durante el seguimiento, que varió entre 11 y 27 meses. Además, cuatro ojos recuperaron visión ambulatoria (superior a 20/200), presentando presión intraocular normal y cicatrices láser no fibróticas tras la retinectomía relajante. El primer paciente también permaneció re-adherido, aunque su visión se limitó a percepción de movimiento de mano. En cuanto a efectos adversos, se observó queratopatía punteada superficial leve en un solo paciente, siendo este el único efecto adverso registrado. Los investigadores concluyeron que las inyecciones de metotrexato podrían ser beneficiosas en el tratamiento de desprendimientos complejos de retina causados por PVR, aunque destacaron la necesidad de realizar más estudios para confirmar estos hallazgos.
Un estudio más amplio encontró que la tasa de re-desprendimiento asociada con PVR fue menor después de la inyección de metotrexato dentro del aceite de silicona, administrada al final de la vitrectomía para un desprendimiento de retina regmatógeno con PVR severa, en comparación con el grupo de control. Sin embargo, la diferencia observada no alcanzó significancia estadística, lo que sugiere que, aunque la tendencia es favorable, se requieren estudios adicionales para confirmar la eficacia del metotrexato en este contexto.
En este estudio comparativo prospectivo, se realizó vitrectomía pars plana y re-adherencia retiniana en ojos con desprendimiento de retina regmatógeno con PVR grado C. En el grupo tratado, se inyectaron 250 µg de metotrexato en el aceite de silicona al finalizar la cirugía. Luego se evaluó la tasa de re-desprendimiento retiniano asociado a PVR.
El estudio incluyó 44 ojos de 44 pacientes (22 en el grupo de metotrexato y 22 en el grupo control). Las características iniciales fueron similares entre ambos grupos. El re-desprendimiento ocurrió en un ojo del grupo de metotrexato y en cinco ojos del grupo control. El cambio en la agudeza visual fue similar entre los dos grupos en la visita final.
Aunque el metotrexato muestra potencial, también tiene algunas desventajas, según la Dra. Lim. “Los pacientes pueden desarrollar sequedad ocular severa y problemas corneales tras su uso”, explica. “Hay que ser muy meticuloso con la lubricación corneal. De lo contrario, puedes tener queratitis punteada, que es un efecto secundario conocido del metotrexato. Aproximadamente uno de cada 15 o 20 pacientes presentará sequedad ocular significativa con este medicamento.”
Otros enfoques farmacológicos
Según el Dr. Smiddy, durante la década de 1980, se exploraron diversos enfoques farmacológicos para el tratamiento de enfermedades oculares, entre ellos antimetabolitos, agentes antifolato, daunorrubicina y otros compuestos citotóxicos. “En los últimos cuatro o cinco años, se ha observado un renovado interés en este campo de investigación”, señala. “En aquella época, se evaluaron principalmente agentes antiproliferativos en modelos animales; sin embargo, la conclusión general fue que, a pesar de los esfuerzos de investigadores destacados, no se lograron resultados clínicamente útiles. No obstante, estudios recientes han retomado esta línea de investigación y, aunque los hallazgos aún son preliminares, considero que son prometedores”.
Comenta que los investigadores reanudaron su investigación sobre agentes farmacológicos después de que las inyecciones intravítreas se volvieron comunes para otras afecciones. “Las inyecciones intravítreas juegan un papel importante en lo que hacemos”, dice el Dr. Smiddy. “El concepto general de intentar bloquear la proliferación sigue siendo válido. Se trata de bloquear a los ‘malos’ y permitir que los ‘buenos’ proliferen, y hacerlo de una manera que no sea excesivamente complicada desde el punto de vista del manejo médico.”
Otra razón para investigar agentes farmacológicos es evitar la cirugía. Además, la reparación quirúrgica de la PVR no siempre tiene éxito. “Cualquier cosa que evite el quirófano es mejor que la reparación quirúrgica”, afirma el Dr. Smiddy. “Francamente, los reembolsos por cirugía se están desvalorizando gradualmente. Los médicos, al igual que los pacientes, realmente no quieren volver al quirófano. Así que, cualquier cosa que pueda evitar la cirugía es preferible. Además, la cirugía no es 100 % efectiva. Solo el 70 % de los casos con PVR significativa se tratan con éxito mediante cirugía. Todavía hay muchas fallas. Otra opción sería muy bienvenida, pero la opción correcta aún no se ha presentado de una manera que logre aceptación y uso generalizado”.
La Dra. Lim está de acuerdo y señala que se han probado muchos otros fármacos, como los esteroides y el 5-FU. “Pero los agentes quimioterapéuticos y antiproliferativos inyectados intravítreamente no han funcionado”, dice. “Todos estos tratamientos potencialmente pueden tener toxicidad. Es fundamental asegurarse de que lo que se introduce dentro del ojo no vaya a destruir la retina ni a causar daño a largo plazo”.
“Me considero una cirujana minimalista”, afirma. “Mi objetivo es realizar la mejor cirugía posible, eliminando todo el tejido cicatricial presente. Evalúo cuidadosamente la retina, determino si su apariencia es adecuada y si presenta la flexibilidad necesaria. En casos donde la retina permanece rígida o acortada, a pesar de una disección extensiva de membranas, recurro a una retinectomía relajante. Me aseguro de que los bordes de la retinectomía se asienten correctamente sobre el epitelio pigmentario de la retina, sin generar tracción, y no dudo en ampliarla si la situación lo requiere. Posteriormente, utilizo aceite de silicona según la necesidad del caso —en ocasiones gas— y realizo un seguimiento postoperatorio estrecho para detectar cualquier recurrencia de la proliferación vítreorretiniana (PVR).”
La Dra. Lim fue investigadora principal en el estudio de Aldeyra. Las subvenciones se destinaron a la Universidad de Illinois en Chicago. El Dr. Smiddy no tiene intereses financieros que declarar.
Bibliografía
Company communication. https://ir.aldeyra.com/news-releases/news-release-details/aldeyra-therapeutics-achieves-primary-endpoint-part-1-phase-3. Accessed February 19, 2025.
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