Se prevé que la carga sanitaria mundial de la degeneración macular relacionada con la edad crezca rápidamente en las próximas dos décadas debido al envejecimiento de la población. Sin embargo, “el tratamiento para la DMAE neovascular es caro y solo a veces efectivo”, dice Valerie Kuan, PhD, del Institute of Health Informatics, University College London. “Tampoco hay cura para la atrofia geográfica del subtipo DMAE”. Ella y sus colegas dicen que los esfuerzos de salud pública dirigidos a la prevención serán críticos.
Recientemente, publicaron un estudio en JAMA Ophthalmology que proporciona evidencia genética de que el tabaquismo y el alcohol están asociados con la DMAE avanzada.1 “Esto da fuerza a la premisa de que estos factores de riesgo pueden ser causales de la DMAE”, dice.
El estudio empleó el método de aleatorización mendeliana (Mendelian randomization – MR). La Dra. Kuan explica que “el método usa la asociación en el nivel de una variable de exposición con variantes genéticas para examinar el efecto causal de una exposición modificable sobre la enfermedad en estudios observacionales”.
Se basa en una versión de la propiedad transitiva de igualdad, en la que si una determinada variante genética causa un cambio en la exposición a algo que es causal de una enfermedad (como el uso de tabaco), entonces esa variante genética se asocia con el riesgo de enfermedad.1 Las variantes genéticas se utilizan como experimentos naturales.2 Son buenas variables instrumentales en el supuesto de que se asocian con el factor de riesgo, que no están relacionadas con factores de confusión, y que afectan el resultado solo a través del factor de riesgo.2
La aleatorización mendeliana es particularmente adecuada para identificar asociaciones causales en enfermedades relacionadas con la edad, como la degeneración macular, en las que la exposición a factores de riesgo y las manifestaciones clínicas de la enfermedad pueden estar separadas por varias décadas. El método ayuda a reducir la confusión o la causalidad inversa y es más rentable que los ensayos clínicos aleatorizados a gran escala. También interviene cuando los RCTs se quedan cortos – simplemente no es posible realizar un RCT para determinar si una exposición específica, como el consumo de alcohol, es un factor de riesgo modificable real.1,3 (Para más informaciones sobre la MR, la Dra. Kuan recomienda el podcast BMJ que entrevista a los autores y evalúa los estudios de la MR para médicos. Ambos se pueden encontrar en bmj.com/content/362/bmj.k601 ).2
El estudio de la Dra. Kuan utilizó dos muestras de la MR, lo que aumenta aún más el poder estadístico y permite el uso de conjuntos de datos muy grandes.2 A partir de estudios de asociación de todo el genoma publicados, ella y su equipo obtuvieron instrumentos genéticos compuestos de variantes asociadas con los factores de riesgo de la DMAE con importancia en todo el genoma (p<5×10-8). Obtuvieron estadísticas de nivel de resumen para los instrumentos para la DMAE avanzada del conjunto de datos del International AMD Genomics Consortium 2016, que incluyó 16.144 sujetos con DMAE y 17.832 controles.
Los investigadores realizaron análisis de RM de dos muestras ponderadas con varianza inversa univariable bajo un modelo de efectos aleatorios multiplicativos para evaluar el papel causal potencial de varias exposiciones, incluidos el tabaquismo, la ingesta de alcohol, el índice de masa corporal, la presión arterial y los rasgos glucémicos, en la DMAE avanzada y sus subtipos atrofia geográfica y nDMAE. También realizaron múltiples análisis de sensibilidad. Estas son las principales conclusiones del estudio:
- La predisposición genética para comenzar a fumar se asoció con un mayor riesgo de DMAE avanzada (odds ratio [OR], 1,26; 95% CI, de 1,13 a 1,4; p<0,001). Informaron una asociación similar con nAMD (OR, 1.26; 95% CI, de 1.11 a 1.43; p<0.001) pero no con atrofia geográfica (OR, 1.24; 95% CI, de 1.03 a 1.49; p=0.02).
La predisposición genética para dejar de fumar se asoció con niveles más bajos de DMAE avanzada que continuar fumando (OR 0,66; 95% CI, de 0,5 a 0,87; p=0,003).
La predisposición genética al tabaquismo de por vida (medida por un índice compuesto que representó el estado de tabaquismo, la duración, la gravedad y el cese) se asoció con un mayor riesgo de DMAE avanzada (OR, 1,32; 95% CI, de 1,09 a 1,59; p=0,004).
La predisposición genética para un mayor consumo de alcohol se asoció con un mayor riesgo de atrofia geográfica (OR 2.7; 95% CI, de 1.48 a 4.94; p=0.001), pero no con nDMAE. Los investigadores dicen que se necesitan más estudios para averiguar por qué esto es así.
No encontraron evidencia de que el IMC, la presión arterial, la diabetes tipo 2, la HbA1c, el nivel de glucosa en ayunas o el nivel de insulina en ayunas tuvieran una asociación causal con el riesgo de DMAE.
“Un gran número de estudios observacionales han demostrado una asociación entre el tabaquismo y la DMAE – lo que hemos confirmado en este estudio” – señala la Dra. Kuan. “Sin embargo, la evidencia para el alcohol ha sido menos consistente. Hemos mostrado aquí un vínculo entre el alcohol y la atrofia geográfica, lo que es importante porque actualmente no hay cura para la AG”.
Se cree que el estrés oxidativo y el daño son los mecanismos por los que el alcohol afecta la retina. El alcohol agota los niveles de antioxidantes y promueve la producción de especies reactivas de oxígeno.1 Sin embargo, con moderación, se ha reportado que tiene algunos efectos protectores para la DMAE a través de la disminución de la agregación plaquetaria, la disminución del fibrinógeno sérico, los niveles de proteína C reactiva y el aumento de los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad.3
El estudio estuvo limitado por un conjunto de datos relativamente pequeño (por ejemplo, en comparación con la enfermedad cardiovascular), lo que puede haber afectado su poder estadístico, a pesar de que utilizó los estudios de asociación de todo el genoma de DMAE avanzada más conocidos. Además, las estimaciones de los estudios de MR deben interpretarse cuidadosamente.1 Debido a que las variantes genéticas se refieren a las diferencias de por vida de un factor de riesgo, no a los efectos de una intervención clínica en un momento específico,2 la estimación de la MR se interpreta mejor como una estadística de prueba para una hipótesis causal.1
¿Qué deben decir los médicos a sus pacientes? “El mensaje es prevención, no cura”, dice la Dra. Kuan. “Es preferible abstenerse de fumar (o dejar de fumar si ha comenzado) y beber menos alcohol si desea reducir su riesgo de desarrollar DMAE. Sin duda, los organismos de salud pública deberían concienciar de que, además de fumar (que provoca cáncer y enfermedades cardiovasculares), y de aumentar la ingesta de alcohol (que provoca daños hepáticos), ambas actividades también pueden provocar ceguera. Para algunas personas, esto podría ser un elemento de disuasión más fuerte”.
Referencias:
Kuan V, Warwick A, Hingorani A, et al. Association of smoking, alcohol consumption, blood pressure, body mass index, and glycemic risk factors with age-related macular degeneration: A Mendelian randomization study. JAMA Ophthalmology 2021. [Epub November 4, 2021].
Davies NM, Holmes MV, Smith GD. Reading Mendelian randomisation studies: A guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ 2018;362:k601.
Su X, Wong T. Revisiting the alcohol consumption association with age-related macular degeneration: What should we tell patients in 2021? JAMA Ophthalmology, Invited Commentary 2021. [Epub November 4, 2021].
