Por Leanne Spiegle, editora asociada
Durante mucho tiempo, la observación ha sido el estándar de oro para el manejo de la retinopatía diabética no proliferativa en ausencia de edema macular diabético, incluso en los casos más severos de la enfermedad. El tratamiento con inyecciones intravítreas de factor de crecimiento endotelial antivascular se ha reservado, tradicionalmente, para pacientes con RD proliferativa. Sin embargo, una nueva investigación de la última década sugiere la efectividad del tratamiento profiláctico para hacer retroceder las características de la RD en pacientes sin proliferación. La pregunta que queda es si estos beneficios clínicos superan el costo y la carga de las inyecciones frecuentes.
En este artículo, para ayudarle a informar su toma de decisiones clínicas cuando atiende a esta población de pacientes discutiremos la importancia de los hallazgos de ensayos recientes, la selección de pacientes para la intervención temprana y los posibles puntos en pro y en contra del tratamiento preventivo para la RDNP severa. Además, varios especialistas en retina comparten sus protocolos actuales para el manejo de estos pacientes y si sus abordajes han cambiado a la luz de la nueva evidencia.
Paciente con RDNP severa. (Cortesía de Carl Regillo, MD).
Lo que muestra la investigación actual
Dos ensayos realizados recientemente – PANORAMA y Protocolo W – investigaron los resultados clínicos y visuales de la administración de anti-VEGF a pacientes con RDNP severa sin edema macular diabético. Si bien estos estudios están en curso, hasta el momento, los resultados de dos años informados en PANORAMA y los resultados de cuatro años informados en Protocolo W sugieren que las inyecciones preventivas pueden mitigar algunos de los efectos anatómicos y las complicaciones de la RDNP que amenazan la visión. Sin embargo, ninguno de los ensayos observó que iniciar la anti-VEGF durante esta etapa de la enfermedad representó un efecto significativo en la agudeza visual si comparada a las inyecciones simuladas.
Nos informamos sobre lo que estos dos ensayos clínicos observaron acerca de los efectos de la anti-VEGF profiláctica en la etapa tardía de la RDNP en ausencia de EMD.
PANORAMA
El Estudio Eficacia y Seguridad de Aflibercept Intravítreo para la Mejora de la RDNP de Moderadamente Severa a Severa, también conocido como PANORAMA, es un ensayo clínico aleatorizado, doble enmascarado, de 100 semanas de duración, patrocinado por Regeneron, cuyo objetivo es determinar si el tratamiento de la RDNP de moderadamente severa a severa tendría un efecto significativo sobre la gravedad de la enfermedad y la incidencia de complicaciones que amenazan la visión y el EMD involucrado en el centro. Sus resultados fueron publicados en 2021.1
Se reclutaron a 402 participantes (un ojo por participante) de 87 clínicas en los Estados Unidos, Japón y Europa. La cohorte se dividió en tres grupos:
- El grupo aflibercept 2q16 recibió inyecciones intravítreas de aflibercept, 2 mg, cada 16 semanas después de tres dosis mensuales iniciales y un intervalo de ocho semanas.
- El grupo aflibercept 2q8/PRN recibió inyecciones intravítreas de aflibercept, 2 mg, cada ocho semanas después de cinco dosis mensuales iniciales, con dosificación pro re nata a partir de la semana 56.
- El grupo de control recibió inyecciones simuladas.
Al inicio del estudio, todos los participantes tenían un nivel de escala de gravedad de la RD entre 47 y 53, sin EMD, y una agudeza visual mejor corregida de 20/40 o mejor. Los principales resultados del estudio incluyeron la proporción de ojos con al menos una mejora de dos pasos en el nivel DRSS y la incidencia de complicaciones que amenazan la visión y el EMD involucrado en el centro desde el inicio hasta las semanas 24, 52 y 100.
Los resultados mostraron que a la semana 24, el tratamiento con aflibercept resultó en una mejora de dos pasos o más en el nivel DRSS en el 58,4% de los ojos en comparación con solo el 6% de los ojos del grupo de control. Estos porcentajes continuaron aumentando a la semana 52, en el 65,2% de los ojos del grupo aflibercept 2q16, el 79,9% de los ojos del grupo aflibercept 2q8/PRN y el 15% de los ojos del grupo de control, lo que muestra al menos una mejora de dos pasos en el nivel DRSS. A la semana 100, estos números bajaron ligeramente al 62.2% del grupo 2q16, al 50% del grupo 2q8/PRN y al 12.8% del grupo de control.
Los investigadores señalaron en su artículo sobre los hallazgos de PANORAMA que los “resultados en la DRSS entre los años uno y dos enfatizan la necesidad de una supresión y adherencia continuas del factor de crecimiento endotelial vascular”.1 Además, informaron que, en comparación con el grupo de control, “el riesgo de un empeoramiento de dos pasos o mayor en el nivel DRSS se redujo significativamente al 89% en la semana 52 y el 81% en la semana 100, en el grupo aflibercept 2q16, y el 100% en la semana 52 y el 93% en la semana 100, en el grupo de aflibercept 2q8/PRN”.
El ensayo PANORAMA no solo concluyó que las inyecciones de aflibercept pueden ser efectivas en la RDNP severa para ayudar a mejorar la gravedad de la enfermedad, sino que los datos también revelaron que pueden reducir el riesgo de complicaciones que amenazan la visión y/o el EMD involucrado en el centro. En la semana 100, casi la mitad de los pacientes del grupo de control experimentaron uno o ambos de estos eventos clínicos, mientras que cerca de uno de cada seis pacientes tratados con aflibercept desarrolló complicaciones que amenazan la visión y/o EMD involucrado en el centro (el 16.3% del grupo 2q16 y el 18.7% del grupo 2q8/PRN).
Cabe destacar que el estudio no observó diferencias significativas en la agudeza visual de los pacientes tratados con aflibercept frente a los controles desde el inicio hasta los dos años. Se espera publicar un estudio de seguimiento que analice los resultados a más largo plazo.
Los hallazgos de PANORAMA sugieren que las inyecciones intravítreas de aflibercept tienen un buen perfil de seguridad en pacientes con RDNP de moderadamente severa a severa y que, en algunos casos, incluso pueden reducir la gravedad de la enfermedad y prevenir complicaciones visuales. Sin embargo, aparte de los resultados anatómicos, todavía hay otros factores a considerar al decidir si un paciente con RDNP severa se beneficiará de la intervención temprana, como el costo, la carga del tratamiento y los efectos sobre la calidad de vida.
Ojo derecho de un hombre de 40 años con un control glucémico persistentemente deficiente (HbA1c >10%). La foto del fondo de ojo (superior) muestra muchos microaneurismas y hemorragias puntuales, con numerosas áreas de pérdida de flujo capilar y anomalías microvasculares intrarretinianas evidentes en la OCT-A de fuente de barrido (inferior). Progresó a RDP de alto riesgo a lo largo de los dos años de seguimiento; desde entonces ha sido tratado con anti-VEGF y PCPR, y ha mantenido una visión 20/20 en ambos ojos, después de seis años de tratamiento.
Protocolo W
El ensayo aleatorizado DRCR.net, el Protocolo W, se llevó a cabo con un diseño similar al de PANORAMA, pero en lugar de observar dos años de datos, se analizaron los resultados de cuatro años de agudeza visual y las tasas de complicaciones que amenazan la visión en ojos con RDNP de moderada a severa tratada con aflibercept frente a la inyección simulada. Sus hallazgos se publicaron el pasado enero.2
El ensayo clínico incluyó a 328 participantes en total (399 ojos) de 64 puntos de los Estados Unidos y Canadá con niveles DRSS que van de 43 a 53. Doscientos ojos fueron asignados aleatoriamente para recibir 2 mg de aflibercept, mientras que 199 ojos recibieron inyecciones simuladas.
Los participantes recibieron ocho inyecciones durante dos años, continuando trimestralmente durante cuatro años, a menos que el ojo volviera a una RDNP leve o mejor. Las inyecciones de aflibercept se administraron a pacientes de cualquier grupo que desarrolló RDP de alto riesgo o EMD involucrado en el centro con pérdida de visión durante el ensayo. Los principales resultados del estudio fueron el desarrollo de RDP o EMD involucrado en el centro con pérdida de visión (≥10 letras en una visita o ≥5 letras en dos visitas consecutivas) y el cambio en la agudeza visual (puntuación de letras ETDRS mejor corregida), desde el inicio hasta cuatro años.
El estudio encontró que la probabilidad acumulada de cuatro años de desarrollar RDP o EMD involucrado en el centro con pérdida de visión fue del 33.9% para los pacientes tratados con aflibercept y del 56.9% para los que recibieron inyecciones simuladas. Al igual que PANORAMA, Protocolo W tampoco demostró un cambio significativo en la agudeza visual desde el inicio hasta los cuatro años (-2,7 letras para aflibercept frente a -2,4 letras para inyecciones simuladas).
Los investigadores concluyeron que, según los hallazgos del Protocolo W, el aflibercept puede no estar justificado como una estrategia preventiva para pacientes con RDNP sin EMD involucrado en el centro.
El Dr. Ian Han, profesor asociado en el departamento de oftalmología y ciencias visuales en el Hospital y Clínicas de la Universidad de Iowa, dice que los hallazgos de los ensayos no son una sorpresa. “La mejora anatómica confirma las observaciones de la práctica diaria, así como los ensayos clínicos previos de la terapia anti-VEGF para EMD (por ejemplo, RISE/RIDE)”, señala. “Debido a que la RDNP sigue estando definida, en gran medida, por las características del fondo de ojo y los cambios vasculares que pueden no tener consecuencias sobre la agudeza visual, no es sorprendente que estos ensayos hayan mostrado un efecto mínimo sobre la agudeza visual a pesar de la terapia anti-VEGF”.
Ojo izquierdo de un hombre de 40 años con un control glucémico consistentemente bueno (HbA1c del 7%). La foto del fondo de ojo (a la izquierda) muestra microaneurismas y exudados con varias anomalías microvasculares intrarretinianas adyacentes a áreas irregulares de no perfusión observadas en FA (a la derecha). Ha sido seguido sin tratamiento durante 12 años sin progresión a proliferación, y visión estable 20/20 en ambos ojos.
Consideraciones para el tratamiento temprano
Aunque la evidencia actual muestra que la anti-VEGF puede reducir las complicaciones que amenazan la visión y hacer retroceder las características anatómicas de la RDNP severa, es importante considerar otros factores en juego, como el costo, la carga del tratamiento, las comorbilidades del paciente, el nivel de manejo de la diabetes y los determinantes sociales de la salud, al decidir si la intervención temprana podría ser una estrategia efectiva para su paciente.
“Sigue habiendo debate sobre el impacto visual o los beneficios a largo plazo del tratamiento proactivo, ya que los costos inmediatos (de los medicamentos, las citas para el tratamiento, los viajes de ida y vuelta a la clínica) pueden ser muy gravosos”, señala el Dr. Han.
El Dr. David Boyer, socio de Retina Vitreous Associates Medical Group y profesor clínico adjunto de oftalmología en la Keck School of Medicine of the University of Southern California, dice que algo que considera al decidir tratar a los pacientes con RDNP severa es qué tan bien controlada está su diabetes, así como si alguna condición concomitante está en juego.
“Si el paciente tiene una HbA1c de siete o menos, ese individuo es probable que cumpla los requisitos y se presente a las citas para que pueda ser seguido”, dice el Dr. Boyer. “Sin embargo, si tengo a un paciente con una HbA1c muy elevada, ese paciente probablemente no los cumpla, y su enfermedad probablemente continuará progresando”.
Para los pacientes con retinopatía severa y sin EMD, el Dr. Boyer señala que a veces elige realizar la fotocoagulación panretiniana, y menciona el siguiente razonamiento: “Si los pacientes no regresan por razones relacionadas con el seguro u otras, o si su diabetes permanece fuera de control, el láser garantiza que al menos tengan algún grado de tratamiento y, con suerte, no desarrollarán desprendimientos por tracción o pérdida de percepción de la luz”.
El Dr. Carl Regillo, jefe del servicio de retina en Wills Eye Hospital, en Filadelfia, está de acuerdo en que “el compromiso es siempre un problema con estos pacientes. Si los está tratando, y no aparecen, pierden el beneficio. Pero, si no los está tratando, es usted quien pierde la oportunidad de detectar y manejar potencialmente estos problemas más temprano”. Y agrega: “Esta población de pacientes también suele formar parte de la fuerza laboral y hace malabarismos con otros problemas de salud, lo que les dificulta aún más cumplir con las citas regulares, especialmente las mensuales que requiere la terapia anti-VEGF”.
La falta de seguimiento ciertamente no es infrecuente entre los pacientes con RD. Un estudio reciente encontró que tres de cada cuatro pacientes con RD experimentan lapsos en la atención, con tasas aún más altas entre los pacientes negros e hispanos.3 El Dr. Han señala que “los pacientes que tienen un control sistémico general deficiente y determinantes sociales de la salud son, quizás, los mejores candidatos para el tratamiento proactivo de la RDNP, en parte debido a su alto riesgo de una progresión eventual a RDP, así como lapsos de atención”.
El Dr. Jason Hsu, codirector de investigación de retina en el Wills Eye Hospital, profesor asistente de oftalmología clínica en el Thomas Jefferson University Hospital, en Filadelfia, y socio gerente de Mid Atlantic Retina, agrega que al decidir tratar la RDNP con anti-VEGF, considera la posibilidad de que “algunos pacientes tienen una falsa sensación de seguridad y tal vez dejan de regresar debido a la creencia de que algunas inyecciones tienen beneficios duraderos. Sin embargo, no parece ser el caso de que la terapia anti-VEGF ofrezca beneficios duraderos, una vez que las inyecciones se pausan o se detienen”.
El Dr. Boyer también señala que muchas veces las personas que participan en ensayos clínicos como PANORAMA y Protocolo W son más cooperativas; por ello, puede que sea más probable que se adhieran a un régimen de tratamiento que los pacientes en el mundo real. “Los pacientes del estudio tienen a personas que los llaman para recordarles que regresen para recibir el tratamiento. Así que a esos pacientes les va bastante bien”, explica. “Pero en la vida real, hay estudios que muestran lo que sucede cuando estos pacientes no se presentan; es desastroso, aunque menos, si tienen el tratamiento PCPR”.
Con respecto a la terapia preventiva anti-VEGF para RDNP, el Dr. Hsu resume la opinión aparentemente popular de los especialistas en retina en la actualidad. “Hay que considerar el costo para la sociedad y pensar en los pros y los contras de una terapia preventiva”, dice. “En este caso, los estudios, hasta la fecha, no me han convencido de que los beneficios superan los riesgos y los costos”.
Manejo de la RDNP sin EMD
Los especialistas en retina tienen diferentes abordajes para el manejo de pacientes con retinopatía de moderada a severa cuando no hay edema presente. A continuación, vemos la explicación de algunos médicos.
El Dr. Han explica que si un paciente tiene RDNP severa sin EMD, “normalmente observo la RDNP en lugar de tratarla proactivamente con terapia anti-VEGF solo para la retinopatía”. Señala que supervisará rutinariamente al paciente cada pocos meses, realizando un “examen cuidadoso del fondo de ojo dilatado, con fotografía del fondo de ojo para ayudar a documentar las características bien establecidas de la RD”.
Para evaluar a estos pacientes in vivo, el Dr. Han señala que la “OCT no es tan útil para rastrear la mayoría de las características de la RDNP. Debido a que estas se establecieron en la era de la fotografía del fondo de ojo y la angiografía con fluoresceína, la mayoría de las características definidas para RDNP se aprecian mejor utilizando el examen clínico o FA (por ejemplo, hemorragias intrarretinianas, anomalías vasculares, como cuentas venosas/anomalías microvasculares intrarretinianas).”
Además de la observación, el Dr. Han también señala que se esfuerza por “educar al paciente sobre los hallazgos clínicos y alentar su vigilancia continua para el control general de la glucosa, así como la optimización de los factores de riesgo sistémicos. Ver el daño diabético en el ojo a menudo puede motivar a un paciente a cuidar mejor su salud en general, lo que los beneficia a largo plazo”.
El Dr. Regillo también se basa en la observación como su enfoque principal para tratar la RDNP si no se detecta el EMD. “Superviso, de cerca, a estos pacientes cada tres o cuatro meses para poder detectar cualquier complicación que amenace la visión en sus primeras etapas, cuando la anti-VEGF será más efectiva. Entonces, los trato según sea necesario “, señala.
El Dr. Hsu, otro defensor de la observación de la RDNP sin DME, señala que además de monitorear con más frecuencia a los pacientes con bajo control de la glucosa, “las pacientes con diabetes que están embarazadas también pueden presentar una progresión más rápida de la retinopatía y necesitan ser monitoreadas muy de cerca”.
Hay ciertas circunstancias en las que el Dr. Han dice que considerará tratar profilácticamente a estos pacientes con PCPR. “Si un paciente tiene RDNP severa o muy grave con un control glucémico deficiente, así como numerosas barreras de acceso o determinantes sociales de la salud que pueden limitar su capacidad de seguimiento confiable, se puede considerar el tratamiento proactivo con PCPR, como se recomendó hace muchos años en ETDRS”, dice.
Aunque el Dr. Hsu actualmente no usa la PCRP para tratar la RDNP, señala que “el tratamiento temprano de la RDNP severa y la RDP temprana (sin características de alto riesgo) con PCPR puede no ser irrazonable según el ETDRS. Se ha demostrado que la PCPR tiene beneficios duraderos en la prevención de la pérdida severa de la visión. Si bien puede tener impactos negativos en la visión periférica y la visión nocturna, es raro que los pacientes presenten síntomas a menos que la PCPR sea muy densa y se coloque en la parte posterior”.
El Dr. Boyer también considera la PCPR en algunos casos de RDNP severa sin edema, si los pacientes tienen un manejo deficiente de la diabetes y muestran signos de progresión de la retinopatía en FA.
“Usaré el láser en las áreas adyacentes a la no perfusión y en algunas de las áreas no perfundidas”, dice. “Pero, también depende de lo que el paciente tiene en el FA de campo ancho para determinar si incluso requieren algún tratamiento. Pueden tener hemorragias en los cuatro cuadrantes o pueden tener algunas cuentas venosas; pero si no veo un exceso de no perfusión y ausencia capilar, puedo observar a ese paciente y no tratarlo en absoluto.
El Dr. Boyer señala que si bien no puede justificar la administración de anti-VEGF a un paciente con RDNP severa sin EMD en ese momento, puede considerar intervenir antes, cuando los tratamientos de acción más prolongada que requieren menos idas al consultorio estén disponibles.
Manejo de la RDNP sin EMD
Cuando se trata de RDNP en presencia de EMD, el Dr. Boyer dice que es cuando iniciará el tratamiento con anti-VEGF. Para el Dr. Regillo, la decisión de tratamiento depende del grado y la ubicación del edema macular.
“Esperaré hasta que un cierto nivel de EMD involucrado en el centro comience a afectar la visión antes de desencadenar el tratamiento, por lo que si el EMD empieza a desarrollarse, comenzaré a seguirlo un poco más de cerca”, dice. Añade que también tiene en cuenta la salud general del paciente y el control metabólico al decidir con qué frecuencia monitorearlo. “Daré seguimiento con más frecuencia a los pacientes que tienen un manejo deficiente de la diabetes y un nivel más alto de HbA1c, ya que es más probable que progresen”.
El Dr. Regillo señala que su abordaje para cuidar a pacientes con RDNP severa y EMD involucrado en el centro ha cambiado, ya que han surgido más investigaciones en apoyo a la anti-VEGF preventiva.
“Por lo general, trato el EMD hasta que la mácula esté seca; luego me detengo, observo y espero. A continuación trato las recurrencias”, explica. “Sin embargo, si un paciente tiene RDNP muy severa, ahora estoy más inclinado a mantener el tratamiento y hacer un abordaje más en el sentido de tratamiento y extensión. De esa manera, el paciente recibe una terapia anti-VEGF más continua, lo que le ayuda mejorar aún más su nivel de retinopatía y también reduce su riesgo de recurrencias”.
Conclusiones
Hasta que se publique una investigación a más largo plazo, la elección de tratar proactivamente a los pacientes con RDNP severa con anti-VEGF, PCPR o una combinación, corresponde a cada médico, según cada caso.
“El riesgo de las inyecciones anti-VEGF es relativamente bajo y son bien toleradas; sin embargo la rentabilidad y la carga del tratamiento de enfoque preventivo es lo que está en cuestión”, resume el Dr. Regillo.
El abordaje ideal de manejo debe ser el que ofrece a su paciente la mejor oportunidad de evitar complicaciones que amenazan la visión y al mismo tiempo tener un impacto mínimo en su calidad de vida, dicen los médicos. A medida que surgen nuevas modalidades terapéuticas para la RD, como la terapia génica, el PDS actualizado y la inyección supracoroidea, el equilibrio de estos dos objetivos de tratamiento puede volverse más fácil de lograr.
El Dr. Boyer es consultor de Genentech, Roche, Regeneron, Bayer, Novartis, Adverum,RegenxBio y Eyepoint.
El Dr. Regillo ofrece consultoría y ha recibido apoyo de becas de investigación de Genentech, Novartis, Regeneron y Ocuterra.
El Dr. Hsu es consultor de IvericBio, Gyroscope Therapeutics y Bausch + Lomb, y recibe apoyo de Genentech/Roche, IvericBio y Aldeyra Therapeutics.
El Dr. Han informa que no tiene divulgaciones.
Bibliografía:
- Brown DM, Wykoff CC, Boyer D, et al. Evaluation of intravitreal aflibercept for the treatment of severe nonproliferative diabetic retinopathy: Results from the PANORAMA randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol 2021;139:9:946-955.
- Maturi RK, Glassman AR, Josic K, et al. Four-year visual outcomes in the Protocol W randomized trial of intravitreous aflibercept for prevention of vision-threatening complications of diabetic retinopathy [published correction appears in JAMA. 2023 Mar 28;329:12:1034]. JAMA. 2023;329:5:376-385.
- Cai CX, Tran D, Tang T, et al. Health disparities in lapses in diabetic retinopathy care. Ophthalmol Sci. March 3, 2023. [Epub ahead of print].
