Tratamiento que Adapta a los Pacientes de Edema Macular Diabético a ‘T’


(Este artículo fue traducido, adaptado e impreso con autorización exclusiva del grupo de revistas Review de Jobson Medical Information. Su reproducción está prohibida.)
Por Walter Bethke,
Editor en jefe de Review of Ophthalmology
 

Este paciente de Edema Macular Diabético de 58 años, fue tratado con inyecciones mensuales de ranibizumab (Lucentis) durante siete meses (no se muestran todas las visitas de seguimiento). El paciente muestra mejora cada mes, y su visión mejoró de 20/100 a 20/30

Los médicos utilizan los resultados del Protocolo T para sus propios métodos de tratamiento

Ocasionalmente, aparece un ensayo clínico tan bien diseñado y tan amplio, que los médicos se ven obligados a trabajar, ya sea total o parcialmente, con sus conclusiones en la práctica cotidiana. Un ensayo de este tipo fue el Protocolo T de DRCR.net, que analizaba la eficacia de Eylea (aflibercept), de Lucentis (ranibizumab) y de Avastin (bevacizumab), en el tratamiento del Edema Macular Diabético.1 Aunque los hallazgos del protocolo T fueron sólidos, aún dejan espacio para que los oftalmólogos los interpreten para sus propios pacientes. En este artículo, los especialistas de la retina comparten sus protocolos de tratamiento para el Edema Macular Diabético, y discuten acerca de cómo influyen los datos de los ensayos clínicos en ellos.

Algoritmo del Protocolo T

Aunque los médicos van a desarrollar su propio algoritmo para tratar el Edema Macular Diabético, el proceso utilizado en el Protocolo T, puede servir como un punto de partida bien estudiado.

El médico Jack Wells, un especialista de la retina de Columbia, Carolina del Sur, y autor principal del estudio del Protocolo T, dice que, a veces, el algoritmo del estudio es, lamentablemente, visto como demasiado complejo. “Muchos médicos, con cierta justificación, comentan que es complicado”, aseveró. “Sin embargo, realmente no es tan difícil. Básicamente, se inicia inyectando anti-VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) intravítreo y se sigue inyectando durante seis meses hasta lograr la resolución. Después de seis meses, si hay edema persistente, se realiza el láser, pero no hay que seguir aplicando inyecciones después de seis meses si no está mejorando. Si, en vez de eso, ha habido una mejora gradual en seis meses, no se realiza el láser, sino se mantienen las inyecciones. Creo que el algoritmo es difícil de seguir para aquellos que están en la práctica clínica porque pueden sentirse impacientes. Después de dos, tres o cuatro inyecciones, si el paciente no presenta una mejora dramática, algunos dirán que el tratamiento no está funcionando y se cambiarán a otra droga anti-VEGF o a esteroides. Pero este algoritmo exige paciencia, perseverancia, hasta que, finalmente, se obtenga un buen resultado, como una mejoría, gradual y continua en un lapso de meses. Esto requiere de una serie de tratamientos.

La primera línea

Los médicos hacen referencia a los resultados del Protocolo T cuando describen sus opciones de primera línea, dado que las drogas actúan de manera distinta para diferentes presentaciones de pacientes.

El Dr. Wells dice que los investigadores del Protocolo T pre-especificaron un análisis basado en la visión del punto de partida, sugiriendo la hipótesis de que los ojos con peor visión podrían tener máculas más gruesas porque tenían mayores niveles de factor de crecimiento endotelial vascular. “Una droga que tiene una mayor capacidad de vinculación de VEGF, podría dar un mejor resultado”, explica el Dr. Wells. “Por lo tanto, establecimos la línea de agudeza en 20/50, porque esa era la mediana de la agudeza visual en todos los anteriores estudios de DRCR sobre Edema Macular Diabético. En el primer año, nos encontramos con que en los ojos con mejor visión que 20/50 en el punto de partida, no hubo diferencia en mejora visual entre los tres medicamentos; los tres ganaron un promedio de alrededor de ocho letras. Sin embargo, en los ojos con visión peor que 20/50, el aflibercept resultó mejor que las otras dos drogas al cabo de un año. Los ojos tratados con Eylea ganaron 18 letras; los ojos tratados con Lucentis ganaron 14; y los que fueron tratados con Avastin, ganaron 12; diferencias que fueron estadísticamente, altamente significativas. La otra cosa que descubrimos en el primer año de seguimiento, fue que los ojos tratados con Avastin no mostraban tanta reducción del edema como los ojos tratados con los otros dos medicamentos, independientemente de la visión en el punto de partida. Así que, Avastin no surtió el mismo efecto de secado. Esto no parece ser de importancia en términos de la visión en el grupo de mejor visión en el punto de partida, pero parece importar en el grupo con peor visión en el punto de partida.

n el segundo año, descubrimos que los logros en la visión y en la tomografía de coherencia óptica que fueron vistos al cabo de un año, se mantenían”, agrega el Dr. Wells. “Así que entonces, todavía se tenía una muy buena mejora de la visión y una reducción de la Degeneración Macular Diabética, y que se había mantenido con un poco más de la mitad de inyecciones y con mucho menos láser del que se proporcionó en el primer año, tiempo en el que los ojos recibieron nueve o diez inyecciones, y en el segundo año recibieron cinco o seis. Estadísticamente, la diferencia que fue vista entre Eylea y Lucentis, al cabo de un año disminuyó. Para el segundo año, el grupo de Eylea había ganado un promedio de 18 letras, y el de Lucentis, un promedio de 16, una diferencia que ya no era estadísticamente significativa. Sin embargo, la diferencia entre Eylea y Avastin fue estadísticamente relevante. Mucha gente ve estos resultados y entonces dice, ‘No importa con que droga se empiece “. Hay algo de verdad en esto, porque con el tiempo no se va a llegar al mismo lugar, pero en ese primer año Eylea es tan superior, que no quiero negar a los pacientes esta rápida mejoría durante ese primer año. Además, hubo la mitad de tratamientos con láser administrados en el segundo año, que en el primero”.

Tras los resultados del estudio, el especialista en retina Andrew Antoszyk de Charlotte, N.C., cambió su enfoque, basándose en la visión en el punto de partida del paciente. “En base en los resultados del Protocolo T, si el paciente posee buena agudeza visual (20/32 a 20/40), voy a comenzar el tratamiento con Lucentis debido a sus mejores efectos de secado que Avastin y la disponibilidad de productos farmacéuticos financiados por ayuda co-pago”, dice. “Si tienen peor agudeza visual (20/50 o menos), entonces voy a empezar con Eylea debido a los mejores resultados en la agudeza visual durante el primer año de terapia. En situaciones en los que hay temas de seguros para la cobertura de las inyecciones, me gustaría usar Avastin. La disponibilidad de programas de asistencia a los fabricantes de drogas hacen menores los gastos extras del paciente en estas inyecciones”.

Los médicos hacen referencia a los resultados del Protocolo T cuando describen sus opciones de primera línea, dado que las drogas actúan de manera distinta para diferentes presentaciones de pacientes.

Algunos médicos se preguntan si la ausencia de perfusión macular alterará la terapia. “Si la mácula está todavía hinchada, voy a intentar tratarla”, señala Carl Regillo, director del servicio de retina en el Wills Eye Hospital. “He tenido escenarios donde hay evidente falta de perfusión y no pensaría que habría una mejoría de la agudeza visual, pero todavía puede ser que sí se presente, si también hay edema. También hay escenarios donde se puede mejorar la falta de perfusión con terapia anti-VEGF. Por lo tanto, si existe edema, perfundido o incluso no perfundido, voy a comenzar el tratamiento y tratar de mejorar el edema y la visión, lo más que me sea posible. La ausencia de perfusión macular no influencia las cosas al principio, explica las situaciones. Pudiera influir si detengo el tratamiento más pronto, y la intensidad del tratamiento puede variar en el paciente sin perfusión”.

Evaluando la mejoría

Igual que usan el protocolo T como un punto de partida para elegir su tratamiento inicial, los médicos también utilizan su propio protocolo como una guía para determinar la necesidad
de re-inyección.

El Dr. Wells dice que el estudio utilizó como parámetros, un cambio de cinco letras en la visión, mejor o peor; y un 10% de cambio en la tomografía de coherencia óptica, para mejor o para peor. “Básicamente, después de haber iniciado el tratamiento, si el paciente regresaba para su siguiente visita y la visión era cinco letras mejor o peor y/o la tomografía de coherencia óptica era un 10 % mejor o peor, se volvía a hacer el tratamiento”, explica. “Se retenía el tratamiento, solo si no se producía ningún cambio entre dos visitas consecutivas en estas definiciones. Las inyecciones solo se reanudaban si el paciente empeoraba. Luego, al cabo de seis meses, si se presentaba mejoría con respecto a las visitas anteriores, no se realizaba láser, sino que se seguía con las inyecciones. Así que, después de seis meses, solo se agregaría el láser si no se produjo ninguna mejoría o si el paciente seguía empeorando”.

El Dr. Antoszyk modifica el algoritmo de Protocolo T ligeramente. “Si el paciente ha tenido una disminución de cinco letras desde su última visita o un aumento en el espesor del sub-campo central de 10 % en tomografía de coherencia óptica, entonces hay que volver a tratar,” dice. “Parte de esta decisión está determinada por los síntomas. Si el paciente no se siente molesto por este 10% de cambio en la tomografía de coherencia óptica o por el cambio en la visión, voy a discutir la posibilidad de esperar un mes para ver qué hace la enfermedad en ese punto. Durante la discusión, voy a mostrarle las imágenes y a explicar el resultado potencial de tener un edema durante un período prolongado de tiempo, que puede conducir a pérdida moderada de la visión.

“Si después de los tratamientos, la persona regresa con excelente visión-que yo definiría como 20/20, y la tomografía de coherencia óptica está en el rango normal-algo menos de 300 µm, entonces me gustaría mantener el tratamiento y le pediría que regresara en un mes”, agrega el Dr. Antoszyk. “Si la condición sigue siendo la misma, esperaría, y le pediría al paciente que regresara dentro de dos meses. Si, después de ese tiempo sigue estando estable, en otras palabras, no hay cambio en la agudeza visual o la formación de fluido recurrente, le pediría que volviera en cuatro meses. Las visitas serían entonces cada cuatro meses durante el primer año. Si no hay ninguna recurrencia del edema macular, entonces el seguimiento estaría dictado por la gravedad de la retinopatía. En otras palabras, si es leve, entonces el seguimiento podría ser anual. Y si es moderado, el seguimiento podría ser cada seis meses, y si es grave, cada cuatro meses”.

El Dr. Regillo dice que tiende a tomar más un enfoque tradicional a discreción (Pro Re Nata), que él describe como una ligera modificación de tratar y extender. “Debido a que muchos pacientes con Edema Macular Diabético pueden quedar sin tratamiento en algún punto de su curso, quizás de seis a 12 meses y debido a que la mayoría necesita más frecuentemente, inyecciones regulares para llegar a su mejor punto, que podría ser de seis a 12 meses de terapia; para mí el tratamiento es esencialmente mensual, hasta que la mácula esté seca para todo el Edema Macular Diabético significativo y de involucración central, independientemente del fármaco utilizado”, explica. “Y el término ‘significativo’ quiere decir, para un determinado paciente, edema suficiente para empezar a causar cierta disminución en la agudeza. Obviamente, esto no significa tratar cada pequeña porción de edema. Algunos pacientes van a evolucionar bien con solo pequeñas cantidades de edema, incluso con edemas que involucren el centro, y van a tener buena visión. Siempre he favorecido la droga que cumple con la indicación y entre más edema haya, más probablemente, voy a usar Eylea. Nada es suficientemente fuerte y rápido, aunque tenemos que recoger toda la información y agruparla, para cualquier paciente”.

“Siempre trato que la mácula esté tan bien como pienso que puede llegar a estarlo”, continúa el Dr. Regillo. “Esto podría significar que no está completamente seca, pero seguiré insistiendo hasta que la mácula parezca que ya no puede mejorar más. Si está seca, entonces magnífico; lo cual podría ser el 60% o el 70% de los pacientes. Y si no es bastante seca, pero hay una buena visión, puedo quedar contento con eso”.

El Dr. Regillo ha sido consultor de Genentech y Regeneron. El  Dr. Wells ha recibido subvenciones de Genentech, Regeneron y Allergan. El Dr. Antoszyk no tiene ningún interés financiero en los productos tratados.

Cuándo cambiar

Lamentablemente, no todos los pacientes responden a la terapia inicial de anti-VEGF, y los cirujanos dicen que no hay buenos estudios bien controlados, que observen los diferentes efectos del cambio a una droga anti-VEGF alternativa o a un esteroide- a los médicos les toca confiar en su experiencia clínica y en lo que saben acerca de los diferentes mecanismos de la droga.

Al Dr. Antoszyk le gusta administrar la terapia anti-VEGF durante algún tiempo, antes de contemplar un cambio. “Normalmente, voy a tratar a un paciente con una droga anti-VEGF durante seis meses antes de considerar el cambio hacia una terapia alternativa”, dice. “Así que, si empiezo con Lucentis o Avastin y, después de seis meses, el paciente ha llegado a un punto muerto en respuesta, me gustaría considerar el cambio a Eylea para ver si puedo conseguir un beneficio adicional. Esta es una buena manera de ver si voy a obtener beneficios extras sin los efectos secundarios de los esteroides intraoculares, que incluyen hipertensión ocular y formación de cataratas. Sin embargo, si el paciente no recibe una respuesta después de seis inyecciones de Eylea, voy a cambiar hacia un implante de Ozurdex. Si se consigue una buena respuesta con Ozurdex, pero se requiere de forma reiterada, sería un buen candidato para un implante Iluvien”.

El Dr. Wells piensa que un poco de paciencia es necesaria a la hora de tratar el Edema Macular Diabético, y que puede tomar algún tiempo para que los medicamentos le procuren al ojo una condición óptima. “Desde que ingresé en el estudio, entiendo que se requiere una gran cantidad de tratamiento para llegar a lo que se desea, así que sigo perseverando”, dice. “Nosotros en DRCR.net hemos incluso sondeado a los médicos acerca de cuántas inyecciones de anti-VEGF se proporcionan antes de cambiar a un esteroide, y suelen responder que entre tres y seis inyecciones. Sin embargo, si nos fijamos en el estudio, nueve a diez inyecciones fueron aplicadas en el primer año, por lo cual, la mayoría recibió una inyección casi cada vez que acudió a la clínica. Si se insiste en mantener el algoritmo de DRCR, se termina eventualmente por lograr las metas. Yo comenzaría con Lucentis en ojos con buena visión porque me gusta ver que el edema desaparece, y no creo que esto ocurra con Avastin. Sin embargo, si hay un problema de cobertura de seguro para el paciente, comenzaré con Avastin. Si no obtengo la respuesta que deseo con el tratamiento con Lucentis , voy a considerar cambiar al paciente a Eylea, que seca el edema un poco mejor, especialmente en los ojos con peor visión”.

“Me aferro a la terapia anti-VEGF, durante un año o más, mientras continúa la mejora. Es realmente sólo después de un año que voy a pensar en hacer alguna cosa diferente”, continúa el Dr. Wells. “En mi clínica, agrego el tratamiento láser si no están mejorando. En algunos casos, se realiza un angiograma y se observa este masivo edema cistoide. Lo veo más como una situación inflamatoria y, por lo tanto, voy a pensar en utilizar un esteroide en una etapa inicial, como de seis meses, si no se ha tenido una mejora”.

Tal y como el Dr. Wells aludió, los médicos aún utilizan láser en casos seleccionados como terapia coadyuvante.  “Sigue siendo una técnica efectiva”, asegura el Dr. Regillo. “No obstante, trato mucho menos con láser ahora, y lo hago de forma menos agresiva. Uso láser para el edema que no involucre el centro, especialmente cuando existen microaneurismas filtrantes, angiográficamente identificables, que puedo tratar con láser focal. Ocasionalmente, lo introduzco posteriormente en el curso de una terapia anti-VEGF si ya he sido capaz de secar las cosas, pero tengo algunas recurrencias del edema, especialmente si no involucra el centro. Cuando administro el tratamiento, no tiendo a empujarlo tan cerca del centro de la mácula, como hubiéramos hecho en los viejos tiempos, cuando el láser era todo lo que teníamos. Ahora, con el cuidadoso y precavido uso del láser, solo se introduce para escenarios muy específicos que no involucren el centro”.

Señales de seguridad

A lo largo de los años, algunos médicos se han preguntado acerca de las repercusiones sistémicas de las frecuentes inyecciones de una droga anti-VEGF, especialmente en pacientes que ya tienen problemas de salud, como suele ocurrir con diabéticos. Aunque los especialistas de la retina dicen que no ha habido nada negativo que se haya notificado abiertamente sobre el tema de la seguridad de las drogas anti-VEGF, se puede ajustar el enfoque en ciertos pacientes.

El Dr. Antoszyk dice que la cadencia en los eventos de salud de un paciente, podría cambiar la terapia. “Actualmente, ninguno de los estudios publicados han sido sustentados de forma suficientemente adecuada, para hacer una evaluación global de la seguridad clínica”, dice. “Sin embargo, con las drogas anti-VEGF, han habido señales de que puede haber un aumento de la tasa de [Colaboración de Evaluadores Anti-Plaquetarios APTC] eventos. En mi práctica, si un paciente ha tenido un derrame o un ataque al corazón durante el último mes, debería aplazar el tratamiento-especialmente al tratarse de Edema Macular Diabético y debería considerar cambiar a un esteroide dentro de los primeros tres meses del evento. Uno de los problemas en estos pacientes es que una vez que se ha tenido un evento APTC, se corre mayor riesgo de sufrir otro, así que ¿es el anti-VEGF el que está causando el próximo evento o su historia natural debido a múltiples factores de riesgo? Es posible que en el futuro los meta análisis puedan proporcionar la respuesta a esta pregunta”.

El Dr. Regillo se mantendrá consciente de los riesgos sistémicos al iniciar el tratamiento. “En general, los diabéticos, a una determinada edad, tienden a estar más enfermos desde un punto de vista cardiovascular, y probablemente corren un mayor riesgo a través de todos los ámbitos de enfermedad cardiovascular o eventos cerebrovasculares”, dice. “Por lo tanto, teóricamente, estas drogas pueden aumentar el riesgo, aunque no hay ninguna prueba hasta hoy que lo hagan. No alteran lo que yo hago. Debería hablar con la persona con antecedentes de accidente cerebrovascular sobre este riesgo teórico, pero es improbable que altere lo que yo realizo.

“Si una persona sufrió un accidente cerebrovascular reciente y tiene un montón de otros problemas médicos, podría ofrecer un esteroide,” continúa el Dr. Regillo. “En teoría, se podría pensar en un agente anti-VEGF que sea más seguro que otro-la farmacocinética parece sugerir que Lucentis sería el más seguro desde un punto de vista sistémico, u ofrece la menor exposición al riesgo. Pero los estudios realmente no han corroborado ninguna diferencia entre las drogas. En todo caso, han estado en conflicto. Es difícil decir si realmente existen diferencias de seguridad de alguna clase, en este momento”.

Referencias

1 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, bevacizumab or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 2015;26;372:13:1193.

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