Estudio apoya la reversión de la pérdida de visión por glaucoma

Científicos de la Facultad de Medicina de Harvard han completado un estudio de prueba de concepto que demuestra la posibilidad de revertir tanto la pérdida de visión relacionada con la edad, como el daño ocular causado por el glaucoma.

El estudio, que fue realizado en ratones- mediante la reprogramación epigenética- se basa en una teoría reciente sobre la causa del fallo funcional gradual asociado con el envejecimiento. La hipótesis es que esta falla es provocada por el deterioro del epigenoma, un sistema que activa genes específicos en nuestro ADN, haciendo que las células sirvan propósitos específicos. El epigenoma parece lograr esto por metilación, al unir grupos metilo al ADN. Al principio de la vida, el epigenoma desencadena patrones de metilación que activan los genes apropiados, pero a medida que el epigenoma se deteriora, los genes incorrectos se activan, o los correctos no se activan, lo que lleva a signos y síntomas asociados con las enfermedades del envejecimiento.

En este estudio, descrito en la edición de diciembre de 2020 de Nature, los investigadores teorizaron que si se pudiese usar un virus para administrar genes a las células que reemplazan los patrones de metilación defectuosos con los patrones de metilación originales de la vida temprana, la disfunción de las células podría revertirse. Esto haría que se reanudara la función celular saludable. El efecto podría pensarse como una reversión del proceso de envejecimiento.

La supervivencia de las células ganglionares de la retina después de la lesión por aplastamiento en ratones mejoró significativamente mediante la aplicación de tres factores de transcripción que restablecen el epigenoma a su estado original, devolviendo las células a un estado anterior más funcional (barras de la izquierda). La desactivación de algunos de los genes codificadores que serían “reparados” por los tres factores socavó su impacto significativamente (barras de la derecha).1

El autor principal del estudio, Yuancheng Lu, PhD, se basó en el trabajo del Premio Nobel, llevado a cabo por el investigador japonés de células madre, Shinya Yamanaka. Yamanaka identificó cuatro factores de transcripción (genes) que se pueden usar para borrar los marcadores epigenéticos y devolverlos a su estado embrionario primitivo. Se identificó a partir de los estudios que el resultado de aplicar los cuatro factores causaba demasiada regresión, por lo que el Dr. Lu y sus colegas se plantearon la hipótesis de que omitir uno de los cuatro factores restablecería el epigenoma de la vida temprana de manera segura. Lograron este resultado en placas de Petri, por lo que el siguiente paso fue ver si funcionaría también in vivo.

 

En asociación con el profesor de genética de Harvard, David Sinclair, PhD, y Zhigang He, PhD, profesor de neurología y oftalmología en el Boston Children’s Hospital, el Dr. Lu realizó una serie de experimentos:

  • Primero, utilizaron un virus adenoasociado para administrar la combinación de genes a las células ganglionares de la retina de ratones adultos con lesión del nervio óptico. El resultado fue un aumento de dos veces en las células retinianas supervivientes y un aumento de cinco veces en el recrecimiento de los nervios.(Gráfico, arriba)
  • Tras el éxito de ese experimento, el equipo se asoció con colegas del Schepens Eye Research Institute (parte de Massachusetts Eye and Ear) y el tratamiento se aplicó a ratones que habían perdido la visión después de ser sometidos a un modelo de glaucoma. El tratamiento condujo a un aumento de la actividad eléctrica de las células nerviosas y un aumento de la agudeza visual.
  • A continuación, trataron a ratones cuya visión había disminuido debido al envejecimiento normal. Después del tratamiento, las células del nervio óptico recuperaron la señal eléctrica observada en ratones jóvenes, y las pruebas mostraron que los ratones habían recuperado su visión juvenil.

Hasta ahora, el tratamiento de ratones durante un año con la terapia genética combinada no ha mostrado efectos secundarios negativos. Los investigadores dicen que si se confirman sus hallazgos, esperan iniciar ensayos en humanos dentro de dos años.

Cuando se le preguntó cuántos tratamientos podrían ser necesarios para restaurar la visión, asumiendo que el enfoque continúa siendo confirmado como seguro y efectivo, el coautor Bruce Ksander, PhD, dice que aún está por determinar. “Actualmente estamos determinando cuánto tiempo se mantiene el aumento de la función visual después de una expresión de cuatro semanas de los genes OSK en las células ganglionares de la retina”, explica. “Sin embargo, dado que esta terapia génica utiliza un vector inducible por doxiciclina, sería posible inducir una segunda expresión de los genes OSK mediante la administración de doxiciclina a la retina. Por lo tanto, podemos lograr efectos a largo plazo en la función visual mediante la reactivación periódica del vector”.

El Dr. Ksander señala que este enfoque de reparación epigenética probablemente tendrá limitaciones. “Predecimos que la terapia génica OSK hace una reprogramación de las células ganglionares de la retina que han perdido su función pero que aún no han sufrido apoptosis”, dice. “Por lo tanto, la ventana de oportunidad para el tratamiento estaría determinada por el tiempo que sobreviven las células ganglionares disfuncionales de la retina antes de morir por apoptosis”.

“Espero que con la adición de más estudios preclínicos, estemos más cerca de trasladar este enfoque a la clínica para tratar a los pacientes con glaucoma”, agrega. “También espero que la reprogramación epigenética sea eficaz para restaurar la función de otros tipos de células de la retina, como los fotorreceptores, las células epiteliales del pigmento retiniano y las células de Müller”.

  1. Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature 2020; 588; 124-29.

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