Enfermedad endotelial corneal: conceptos para el cirujano de cataratas

El XXI Congreso Internacional ALACCSA-R * LASOA se llevará a cabo en Argentina.

Este artículo fue publicado en el Noticiero #34, edición mayo/junio de 2019 y se publica con permiso de ALACCSA-R. Para más información sobre el Noticiero visite www.alaccsa.com


Dr. Mauro Campos – Brasil mscampos@uol.com.br

Resumen

Las endoteliopatías de la córnea abar- can un grupo heterogéneo de enferme- dades que interfieren en la función de las células endoteliales de la misma, im- portantes para el control de la hidrata- ción estromal, y causan edema y pérdida progresiva de la transparencia. Se esti- ma que estas enfermedades combinadas correspondan a la principal causa de ce- guera corneal reversible en el mundo y representa un importante desafío en el ámbito de la salud pública. Uno de los tratamientos consiste en el trasplante de córnea, incluidas nuevas técnicas de trasplantes selectivos lamelares posterio- res. Pese a estos recientes avances, el fac- tor limitante continúa siendo la escasez de córneas donadas con el fin de obtener injertos para trasplante de tipo lamelar o total. Por ese motivo, se están crean- do diferentes líneas de investigación en las áreas de farmacoterapia, bioingenie- ría y de terapia celular, como el uso de inhibidores de la Rho-A cinasa, desarro- llo de biomembranas y trasplante de cé- lulas endoteliales cultivadas ex vivo.

Introducción

Endotelio corneal y membrana de Descemet

El endotelio es una monocapa de célu- las hexagonales uniformes, de 5 μm de grosor y 20 μm de diámetro. Durante el desarrollo embrionario, estas células proliferan a partir de la crista neural y migran centrípetamente para formar

un mosaico continuo, de cara al humor acuoso. El contacto entre las membra- nas celulares de las células endoteliales corneales (CEC) promueve un mecanis- mo de inhibición por contacto que cau- sa la estagnación de las CEC en la fase G1 del ciclo celular, que redunda en la formación de una monocapa con densi- dad endotelial definida.

La membrana de Descemet es una fina lámina compuesta de fibrillas de coláge- no, principalmente tipo IV y VIII, y la- minina. Consiste en una zona anterior estriada, que se desarrolla intrauterina- mente, y una zona posterior, no estria- da, depositada por el endotelio durante la vida del individuo. Más recientemen- te, Dua et al. describieron la existencia de una membrana supra-Descemet cuya composición difiere de la de Descemet y de la del estroma corneal, conocida como membrana de Dua.

Entre el primer mes de vida y los 5 años de edad, la densidad celular o endotelial decae de 6.000 cél/mm2 para 3.500 cél/ mm1. Después de ese período, la pérdida celular es lineal a lo largo de la vida de individuos sanos, pero puede presentar oscilaciones de 0.6% en individuos nor- males. Aún no se conocen bien todos los procesos biológicos involucrados en la reducción fisiológica de la densidad en- dotelial. No obstante, hay evidencias de que la apoptosis programada forma par- te de este proceso, que puede estar rela- cionado con cambios metabólicos en el humor acuoso, el estrés mecánico y la privación nutricional. Además de estos

factores, también está siendo investigado el pa- pel que cumplen las citocinas inflamatorias, los canales iónicos y las proteínas transportadoras de la membrana celular.

La densidad de las CEC es un parámetro funda- mental, sino el más importante, para mantener la transparencia corneal. El conteo y la evalua- ción de la uniformidad del tamaño y de la for- ma de las células endoteliales se determinan por medio de fotos captadas por microscopía espe- cular y analizadas por programas estadísticos de forma automatizada. Las enfermedades de natu- raleza genética que atacan el endotelio corneal, como la distrofia endotelial de Fuchs; las secun- darias a traumas quirúrgicos derivados de ciru- gías intraoculares, como la de cataratas; las de etiología infecciosa, como la endotelitis her- pética; y las inmunológicas, como ocurre en el rechazo endotelial postrasplante de córnea, pue- den acelerar aguda o crónicamente la pérdida constante fisiológica de las células endoteliales corneales. Estudios han demostrado que el lí- mite funcional del endotelio se encuentra en- tre densidades de 400 y 700 cél/mm2. Cuando la densidad endotelial cae por debajo de estos va- lores, se pierde el efecto de barrera del control de la hidratación estromal y se inicia la formación del edema corneal, con pérdida visual progresi- va, que puede revertirse clásicamente con distin- tas técnicas de trasplante de córnea.

Tratamiento quirúrgico de endoteliopa- tías: trasplantes de córnea

Queratoplastia lamelar posterior PLK y DLEK

En 1998, retomando la idea concebida origi- nalmente por José Barraquer en 1960, Gerrit Melles describió una técnica quirúrgica inno- vadora para el tratamiento de las disfunciones endoteliales corneales, conocida como quera- toplastia lamelar posterior o PLK. En dicha téc- nica, se reemplaza selectivamente el endotelio afectado y se mantiene intacta la parte más an- terior de la córnea receptora. Se retira una capa posterior de la córnea receptora, que contiene estroma posterior, membrana de Descemet y endotelio, a través de una incisión córneo-es- cleral de 9 mm de extensión. En seguida, se introduce el botón de la córnea donante, que

contiene solamente estroma posterior, membra- na de Descemet y endotelio, y se lo mantiene en posición por medio de una burbuja de aire inyec- tada en la cámara anterior. En esa misma época, Mark Terry introdujo una variación de esa técni- ca, a la que denominó “queratoplastia endotelial lamelar profunda”. Tras obtener resultados inicia- les promisores con una incisión de 9 mm, Melles et al. publicaron un relato de caso de PLK en la que se realizó una incisión de 5 mm y se introdujo el disco donante doblado. Posteriormente, Terry y Ousley describieron el empleo de una técnica se- mejante a la DLEK con buenos resultados visuales en más de 50 % de los pacientes (agudeza visual corregida posoperatoria de 20/40 o mejor). Esa fue la primera vez que la cirugía lamelar posterior fue considerada como la mejor opción para el trata- miento de las disfunciones endoteliales corneales.

Queratoplastia endotelial con resección de la membrana de Descemet (DSEK/ DSAEK)

Cuatro años después de la introducción de los tras- plantes endoteliales, Melles propuso una nueva téc- nica que incluía la resección de la membrana de Descemet. Se obtuvieron resultados coherentes con 15 ojos de cadáveres, de los cuales se extrajo juntas la membrana de Descemet y la capa endotelial de la cara posterior de la córnea. Este complejo tisular, que adopta la configuración de un cilindro con el endotelio orientado hacia afuera, se implantó bien en el ojo de un paciente después de la extracción del tejido original del receptor por resección de la membrana de Descemet, y se lo fijó con inyección de aire en la cámara anterior. Las dificultades en la preparación y manipulación de un botón donan- te formado solamente por membrana de Descemet y endotelio perjudicaron la adopción de esta téc- nica en aquel momento. Después de dos años, en 2004, Melles publicó un nuevo estudio, en el cual aplicó la técnica de resección de la membrana de Descemet del receptor. Pero, en esa ocasión, en vez de utilizar solamente la membrana de Descemet del donante con endotelio corneal asociado, utili- zó además una fina capa del estroma posterior para facilitar la manipulación. Esta nueva técnica se re- produjo fielmente en 10 ojos de cadáveres y, pos- teriormente, en 3 pacientes con distrofia de Fuchs, cuando se demostró que la misma era segura, rápi- da y de fácil manipulación. En 2005, Price e Price

bautizaron esta nueva técnica de “queratoplas- tia endotelial con resección de la membrana de Descemet” (DSEK). La utilización de microceráto- mos, descrita en 2006 por Gorovoy, aumentó la reproductibilidad de la técnica, que pasó a deno- minarse “queratoplastia endotelial automatiza- da con resección de la membrana de Descemet” (DSAEK). Poco después, los bancos de ojos de Estados Unidos comenzaron a distribuir córneas previamente cortadas para DSAEK, facilitando aún más la técnica para los cirujanos de córnea.

Queratoplastia endotelial con membra- na de Descemet (DMEK)

Aunque los resultados de la técnica de DSEK/ DSAEK son excelentes y su reproductibilidad es elevada, continúa la demanda por una mejor y más rápida habilitación visual y por el resta- blecimiento de la anatomía corneal fisiológica. Dentro de este contexto, Melles y su grupo revi- saron datos de otro trabajo que ellos habían rea- lizado antes y en el que, intentando resolver sus problemas, utilizaron la resección y el trasplan- te del conjunto membrana de Descemet y endo- telio. El resultado fue la introducción de DMEK o queratoplastia endotelial con membrana de Descemet, una queratoplastia lamelar posterior mejorada. En este nuevo abordaje, se introduce en la cámara anterior del receptor la membrana de Descemet con sus células endoteliales adheri- das, doblada sobre sí misma, a través de una inci- sión de 3 mm. El tejido donante se despliega en la cámara anterior por medio de maniobras eje- cutadas con cánulas, y el trasplante se incorpo- ra a la superficie posterior de la córnea de manera similar a las queratoplastias endoteliales descri- tas anteriormente, mediante uso de burbuja de aire que llena la cámara anterior.

En su revisión de los primeros cincuenta casos consecutivos, Melles et al. notaron que en 10 casos (20 %) hubo necesidad de un retrasplante con DSEK tras falla técnica. En otro estudio pros- pectivo con 60 pacientes, hubo necesidad de rea- lizar nueva cirugía con DSAEK o DMEK en 8 % de ellos. Cuando se toma en cuenta la curva de aprendizaje en sus 135 primeros casos, Melles et al. registraron una tasa de falla de solamente 2.2 % después de la curva inicial de aprendiza- je. La evaluación de la curva de aprendizaje de la DMEK reveló una correlación directa entre la ex- periencia del cirujano y el desprendimiento del

botón trasplantado. La tasa de desprendimiento se redujo de un 20 % en los primeros 45 casos para me- nos del 4.4 % en los siguientes casos.

DSAEK ultrafino, trasplante endotelial hí- brido y PDEK

Con la intención de ofrecer mejores resultados visua- les con mayor reproductibilidad, Busin et al. crearon otra versión de la técnica DSAEK llamada DSAEK ul- trafina, en la que el estroma corneal del botón do- nante se redujo aproximadamente para 50 % del de la técnica original de DSAEK. Se utilizó un micro- cerátomo para realizar dos cortes en profundidades controladas mediante el auxilio de un paquímetro. Aún con la intención de unir los resultados visua- les superiores de la DMEK y las facilidades de mani- pulación del tejido donante de la DSAEK, McCauley et al. describieron una técnica híbrida DSAEK/DMEK en la que se utilizaba resección por técnica de bur- buja de aire grande (big-bubble dissection) en la parte central de la córnea donante, y que soltaba la parte central del estroma corneal, pero mantenía un mar- gen estromal residual en la periferia. La queratoplas- tia endotelial con la capa pre-Descemet o la capa de Dua (PDEK) es una técnica desarrollada con el ob- jetivo de facilitar la disección del tejido, así como también su introducción y colocación en la cámara anterior. Debido a una mayor concentración de elas- tina y distribución homogénea en la capa de Dua, el comportamiento de los tejidos preparados con esta técnica es más previsible y el tejido es menos suscep- tible a doblarse. Esto resulta ventajoso porque reduce el tiempo quirúrgico y el número de maniobras ne- cesarias para colocar el injerto, con lo que se consi- gue reducir a un mínimo el trauma quirúrgico y, por ende, la pérdida celular endotelial.

Regeneración celular endotelial corneal espontánea

Existen varios relatos de casos en la literatura sobre desprendimiento del botón con resolución espontá- nea del edema de córnea, y las características en co- mún entre ellos son: 1) todos los casos presentaban diagnóstico de distrofia de Fuchs central; y 2) todas las córneas presentaban periferia clara. Además, exis- ten relatos de recuperación espontánea del endote- lio por complicaciones de cirugías no relacionadas con la córnea, particularmente la facoemulsifica- ción y las cirugías antiglaucomatosas. En estos ca- sos, hubo entre 50 % y 90 % de desprendimiento del complejo Descemet-endotelio, y todos los pacientes

presentaban córneas sanas, sin distrofia y con den- sidad celular normal. En todos estos pacientes fue posible restaurar la transparencia de la córnea sin necesidad de trasplante y se mantuvieron así duran- te un período de 6 semanas a 16 años.

Regeneración celular endotelial corneal inducida: DMET, injertos descentrados y DMEK parcial

A partir de los relatos de casos de desprendimien- to de la membrana de Descemet y endotelio que evolucionaron con recuperación espontánea de la función endotelial y mejora del edema, surgieron propuestas de nuevos procedimientos quirúrgicos para tratamiento de las endoteliopatías corneales: transferencia de células endoteliales de la mem- brana de Descemet (DMET), injertos descentra- dos y DMEK parcial (hemi-DMEK, quarter-DMEK). DMET consiste en una modificación sencilla de la DMEK: en vez de desplegar el botón y colocarlo en una burbuja de aire, el cirujano apenas fija la mem- brana en alguna extremidad y la deja libre en la cá- mara anterior. En un estudio prospectivo realizado en pacientes con distrofia de Fuchs (n=7) y querato- patía bullosa (n=5), todos los pacientes con distro- fia de Fuchs presentaron mejora tras 3-6 meses del procedimiento, mientras que ningún paciente con queratopatía bullosa presentó mejora. Aún en casos de trasplantes por DMEK perfectamente adheridos, suele haber zonas de la membrana de Descemet que no se encuentran cubiertas por el botón. Esto se ob- serva generalmente cuando hay un descentrado del botón, lo que produce un arco de estroma desnudo, o cuando la descemetorrexis es mayor que el botón confeccionado, dejando un anillo de estroma des- nudo. Tourtas et al. describieron aproximadamen- te 40 casos en los que demostraron que estas áreas de estroma desnudo son repobladas por células en- doteliales tras 3-6 meses de la DMEK. En este mis- mo estudio, 26 casos de DMEK con áreas de estroma desnudo no presentaron peor edema de córnea que los otros casos de la cohorte. La idea de seccionar un botón de DMEK para tratar uno o más pacien- tes satisface la necesidad de aumentar el número de córneas disponibles para atender la demanda de trasplantes en el mundo. Recientemente, el grupo de Melles describió un caso de trasplante para dis- trofia de Fuchs con apenas un cuarto del botón en- dotelial. Al igual que en la hemi-DMEK, el edema se resolvió progresivamente del centro para la pe- riferia. En el período de seguimiento de 3 meses, se

observó que la densidad de células endoteliales fue de 846 cél/mm2 y la transparencia de la córnea se mantu- vo intacta.

Disección programada de la membrana de Descemet sin injerto (DWEK)
Existen pocos estudios sobre la extracción intencional de la membrana de Descemet sin implante de tejido endo- telial donante para tratar pacientes con endoteliopatías de la córnea. La mayoría incluye apenas pacientes con distrofia de Fuchs. La lógica por detrás de esta técnica es proceder con la extracción del área central del endotelio y de la membrana de Descemet donde hay mayor acu- mulación de irregularidades y guttas. De esta manera, se elimina la inhibición de contacto de las células endote- liales y se crea un espacio para la expansión y migración de las células periféricas sanas. Considerando que la su- perficie posterior de la córnea es un “círculo” de 11 mm y que la densidad endotelial es mayor en la periferia que en el centro, la extracción de 7-8 mm de la membrana de Descemet y endotelio aún dejaría más de 50 % de las cé- lulas endoteliales in situ [121-123].

Implante de la membrana de Descemet ace- lular (DMT)

El grupo de Singapura ha investigado la importancia de la membrana de Descemet en lo que respecta a la adherencia y recuperación de lesiones endoteliales. En un modelo experimental in vitro, Soh et al. realiza- ron dos lesiones similares en el endotelio de córneas humanas donadas en áreas separadas por una distan- cia de 3 mm entre ellas. Una lesión consistía en la ex- tracción quirúrgica de la membrana de Descemet, mientras que la otra lesión se resumía apenas a un su- til raspado del endotelio [133]. Este modelo fue im- portante para determinar la dependencia de la edad como factor predictivo más importante para la recu- peración del endotelio después de las lesiones. Soh et al. verificaron, inclusive, que la función de los inhibi- dores de la Rho-cinasa se restringía a córneas de per- sonas entre los 40-60 años de edad, que no presentaba beneficios en córneas más jóvenes y que era muy poco eficaz en córneas de personas con más de 60 años de edad. Estos resultados fueron ratificados en un mode- lo de lesión similar en conejos, en el cual lesiones por raspado se recuperaron 5 veces más rápidamente que las lesiones en que hubo extracción de la membrana de Descemet. En una segunda etapa, Bhogal et al. rea- lizaron la extracción de la membrana de Descemet tras un implante acelular de Descemet, con resulta- dos semejantes a los de los conejos que se sometieron

apenas a lesión por raspado. Actualmente, el gru- po también comenzó un estudio clínico con DMT en pacientes con endoteliopatía corneal (ClinicalTrials.gov, NCT03275896) y debe presen- tar resultados pronto.

Terapia celular endotelial corneal

Las células endoteliales corneales humanas (HCEC) no se proliferan en condiciones normales por 3 mo- tivos principales: 1) el alto grado de compactación entre las células promueve un fuerte estado de in- hibición de contacto que regula positivamente la p27kip1, un inhibidor de la cinasa ciclina-depen- diente que inhibe el paso de las células para S1 y las mantiene en la fase G1; 2) baja concentración de fac- tores estimuladores de proliferación celular y alta concentración de factores inhibidores de crecimien- to, como TGF-beta, en el humor acuoso; y 3) alta tasa de metabolismo celular que, sumada a la exposición solar crónica, genera producción de radicales libres y consecuentemente un estado de senescencia indu- cida por estrés. La terapia celular endotelial corneal, incluida la farmacológica, tiene como principio cen- trarse en una de estas tres causas de senescencia.

Farmacoterapia y terapia génica aplica- da: inhibidor de la Rho-cinasa y nuevas perspectivas

Okumura et al. probaron la utilización del inhibi- dor de la Rho-cinasa I para mejorar la adherencia de las células y la proliferación de las células endo- teliales corneales en monos. Después de 3 días de tratamiento sin inhibidor de la Rho-cinasa I, las cé- lulas endoteliales sin tratamiento presentaban au- mento citoplasmático y señales de proliferación. Sin embargo, su densidad (ECD) no fue homogé- nea y no presentaban la forma hexagonal típica. Por otro lado, las células endoteliales tratadas pre- sentaban confluencia formando una monocapa de células hexagonales pequeñas. Después de 10 días de tratamiento, las células tratadas con Y-27632 tenían áreas de colonias 1.6 mayores (p<0.01) que las células no tratadas. Efecto similar se observó en experimentos in vitro y, después de la instilación, en modelo animal de colirio de Y-27632 seis ve- ces al día por una semana. Recientemente, el mis- mo grupo publicó los resultados de la inyección de suspensión celular en la cámara anterior de ojos de monos con el objetivo de restaurar la capa de células endoteliales. Células expuestas al Y-27632 tuvieron buena adherencia tisular en el hospedero

y buena supervivencia tras 3 horas con la ca- beza en posición prona. Células no expues- tas al Y- 27632 no se adhirieron al estroma posterior del hospedero.

Un estudio subsecuente confirmó parcial- mente las informaciones obtenidas con el uso de inhibidores de Rho-cinasa I por el grupo japonés. A pesar de que los patrones de adherencia y migración celular son simi- lares a los que se obtuvieron anteriormente, la expresión de marcadores de ciclo celular con Ki-67 no demostró alteración con el uso de inhibidores de la Rho-cinasa. Sin embar- go, el mero hecho de contribuir para la in- tegración de las células al tejido hospedero hizo que el inhibidor de la Rho-cinasa I em- pezase a utilizarse ampliamente en los expe- rimentos actuales.

A partir de los datos obtenidos de los mode- los animales, se realizaron estudios clínicos prospectivos en humanos para determinar el efecto de los inhibidores de la Rho-cinasa. En 2013, en un estudio con pacientes con distro- fia de Fuchs y queratopatía bullosa, se probó la eficacia de colirios de inhibidores de la Rho- cinasa en lesiones de 2 mm inducidas por la crioterapia transcorneal. Hubo mejora del edema en 6 meses y no hubo diferencias entre los grupos. En 2015, los mismos investigado- res establecieron un protocolo de tratamien- to adaptado para pacientes que perdieron 1/2 a 2/3 del endotelio durante la cirugía de cata- ratas. Estos pacientes no fueron sometidos a crioterapia transcorneal, pero recibieron tra- tamiento con Rho-cinasa seis veces al día por seis meses. Los autores observaron que, des- pués de tres meses, ya era posible notar mejo- ra del edema corneal. Sin embargo, el estudio no presentaba datos suficientes como para realizar un análisis cuantitativo. En un estu- dio más reciente, se propuso el tratamiento con inhibidores de la Rho-cinasa para tratar edema de córnea que no se resolvía hasta 2 meses de haberse realizado la descemetorrexis sin trasplante. El primer intento con Y27632 no surtió efecto, por lo que se la sustituyó por otra formulación con Ripasudil, con la cual todos los pacientes (N=3) obtuvieron córneas transparentes en 14 días.

Otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), también de- mostraron efecto benéfico en la regeneración del endotelio. Paralelamente, se crearon líneas de in- vestigación que buscan inhibir la muerte celu- lar endotelial corneal por apoptosis. En 2010, Jurkunas et al. describieron el papel del estrés oxi- dativo en la fisiopatología de la distrofia de Fuchs e identificaron al sulforafano como sustancia ca- paz de reducir la tasa de muerte celular por apop- tosis en muestras de células de pacientes con esta enfermedad. También se han estudiado aspec- tos como la inmortalización de células endotelia- les corneales humanas, incluidos los métodos de transfección con oncogenes con SV40, uso de vec- tores virales, como retrovirus con genes de papilo- mavirus E6/E7 o Cdk4R24C/CiclinaD1 e, inclusive, la inmortalización espontánea.

Terapia celular endotelial con HCEC

Dos modalidades de terapia celular con HCEC fue- ron objeto de investigación: la utilización de bioin- jertos colonizados y la inyección directa de células endoteliales cultivadas. La primera estrategia con- siste en sembrar células endoteliales obtenidas por cultivos in vitro en un transportador para obtener un injerto similar al tejido corneal derivado de la preparación con DSAEK. En esta modalidad, la téc- nica quirúrgica es muy parecida a las realizadas con injertos de cadáveres, y los pasos quirúrgicos son prácticamente iguales. La segunda estrategia consiste en inyectar directamente las células en la cámara anterior y en dejar al paciente en postu- ra dorsal para facilitar la adherencia de las células a la capa posterior de la córnea. La utilización de bioimpresoras 3D asociadas a investigaciones en el desarrollo de membranas biomiméticas.

Implicaciones para el cirujano de catara- tas: qué hacer

Si se considera el estado actual del tratamiento de endoteliopatías, surge la pregunta sobre cuál sería la conducta ideal en un caso de asociación de endoteliopatía y cataratas. Hay que conside- rar que, de acuerdo con la literatura, la córnea presenta edema clínicamente importante y dis- minución de la transparencia corneal solamen- te después que el conteo endotelial sea inferior a cerca de 800 células. Se admite, inclusive, que la

velocidad de la pérdida de células endotelia- les es bastante variable entre pacientes con endoteliopatías. En la decisión terapéutica, la experiencia del cirujano y el acceso a técnicas modernas de trasplante de córnea, terapia ce- lular y farmacoterapia afectarán la decisión.

Generalmente, los pacientes recibirán tratamien- to por:

1.Facoemulsificación con protección del endotelio.

  1. Facoemulsificación con terapia endotelial asociada, por trasplante, disección de la membrana de Descemet y/o terapia farma- cológica asociada.
  2. Tratamiento de la endoteliopatía y, tras su estabilización, facoemulsificación.

Los caminos probables que carecen de estudios definitivos son:

  1. Uso de colirio de inhibidores de Rho-cinasa asociado o no a descemetorrexis parcial en el tratamiento de la distrofia endotelial de Fuchs.
  2. Comparación entre queratoplastia endo- telial con membrana de Descemet (DMEK) e implante de membrana biomimética co- lonizada por endotelio humano en el tra- tamiento de la queratopatía bullosa del pseudofáquico.
  3. Terapia celular con inyección de células en- doteliales cultivadas en el tratamiento de endoteliopatías corneales.

Los objetivos de esta revisión fueron reexaminar los principios que rigen el tratamiento de endote- liopatías corneales en pacientes con y sin catarata y presentar los fundamentos para comprender el estado actual de las queratoplastias y terapias ce- lulares asociadas o no a la farmacoterapia. Para el autor, los adelantos alcanzados en esta área han sido muy rápidos y dificultan la sugerencia de “guidelines” únicos de conducta, principalmente cuando se considera el acceso de los oftalmólogos de distintas partes del mundo a tejidos humanos y laboratorios de apoyo a la terapia celular. El em- pleo de medicamentos y su posología ideal aún no se ha determinado.

 

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