Por Robyn Guymer, MBBS, PhD, Franzco
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Tolerar una cantidad estable de líquido puede permitir extender los intervalos entre tratamientos y, a largo plazo, incluso podría beneficiar la visión.
Biografía
La Dra. Guymer es subdirectora del Centre for Eye Research Australia (CERA), directora de Investigación Macular del CERA y profesora de Oftalmología de la Universidad de Melbourne. También es especialista sénior en retina en The Royal Victorian Eye and Ear Hospital.
Declaración de intereses: la autora no tiene conflictos financieros relevantes que declarar.
Puntos clave:
• En la DMAE neovascular (DMAEn), el régimen tradicional de “tratar y extender” establece que los intervalos no deben ampliarse mientras exista líquido residual. Esto puede obligar al médico a mantener intervalos cortos de tratamiento incluso cuando todos los demás parámetros permanecen estables.
• En ojos con DMAEn y líquido subretiniano estable que persiste a pesar de inyecciones frecuentes, una extensión cuidadosa de los intervalos puede permitir tratamientos más espaciados, reducir la carga terapéutica y no generar consecuencias adversas.
• En la DMAEn, los vasos maduros localizados debajo del epitelio pigmentario de la retina (EPR) pueden presentar una ligera exudación, pero también podrían ejercer un efecto protector frente a la atrofia. Por ello, cierto grado de líquido puede ser tolerable y, en algunos casos, se ha asociado con mejores resultados visuales que una retina completamente seca.
A medida que hemos pasado de un enfoque anti-VEGF uniforme para todos los pacientes con neovascularización macular exudativa secundaria a degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) hacia intervalos de tratamiento individualizados, ha sido necesario que los médicos evalúen la actividad de la enfermedad mediada por VEGF.
En los regímenes de “tratar y extender”, actualmente muy utilizados para el tratamiento anti-VEGF de la DMAE neovascular, determinar la actividad de la enfermedad mediada por VEGF es fundamental, ya que esta define el siguiente intervalo de tratamiento: se amplía cuando la enfermedad se considera inactiva y se reduce cuando permanece activa.
Durante el tratamiento de la DMAEn, la identificación de actividad persistente depende, en gran medida, de la presencia o ausencia de líquido retiniano. Por ello, los espacios hiporreflectivos observados en la tomografía de coherencia óptica (OCT) se han convertido en un biomarcador indirecto de la actividad de la enfermedad mediada por VEGF.
Sin embargo, este biomarcador no es perfecto. Su presencia no siempre implica actividad de una enfermedad neovascular exudativa mediada por VEGF y, por lo tanto, requiere una interpretación cuidadosa, tanto en el momento del diagnóstico como durante el seguimiento de la DMAEn.¹
Al establecer el diagnóstico, es necesario confirmar que los espacios hiporreflectivos observados en la retina, que en ocasiones se detectan incidentalmente durante estudios de imagen rutinarios en pacientes asintomáticos, realmente correspondan a DMAE exudativa y no a otras alteraciones que pueden confundirse con ella.
Entre estas se encuentran las lesiones pseudoviteliformes, la coriorretinopatía serosa central, la telangiectasia macular (MacTel), el “drapeado” entre dos desprendimientos drusenoides del epitelio pigmentario (DEP), el líquido que puede observarse en el ápice de grandes DEP y los quistes degenerativos asociados con signos tempranos de atrofia.²⁻⁵
Una vez confirmado el diagnóstico, la neovascularización macular (NVM) exudativa sin tratamiento previo debe tratarse sin demora, mediante una fase inicial de carga cuyo objetivo sea detener la exudación lo antes posible. La meta es restablecer la anatomía retiniana hasta aproximarla lo máximo posible a la normalidad y hacerlo con rapidez.
La pregunta es: ¿qué debemos hacer cuando, a pesar de esta fase inicial intensiva, o en algún momento posterior del tratamiento, y de continuar administrando tratamiento regularmente cada cuatro a seis semanas, no se logra resolver todo el líquido?
En un protocolo estricto de “tratar y extender”, que no permite la presencia de líquido antes de ampliar los intervalos, estos deberían mantenerse sin cambios. Esto podría significar que un paciente reciba tratamiento anti-VEGF mensualmente de manera indefinida si el líquido no llega a resolverse por com-
pleto y que el ojo sea considerado altamente demandante o con respuesta insuficiente.
Probablemente se cambiaría al paciente a otros fármacos con la esperanza de ampliar el intervalo entre las inyecciones, muchas veces sin éxito. Incluso podría ser incluido en un ensayo clínico de un nuevo medicamento dirigido a pacientes considerados dependientes de inyecciones frecuentes.
¿Existe otra manera de abordar esta situación?
Es evidente que, si aparece líquido nuevo o aumenta el existente, debemos asumir que se debe a actividad mediada por VEGF, incluso si existe alguna duda. Precisamente porque el líquido es nuevo o está aumentando, la opción más segura, siguiendo el principio de no causar daño, es asumir que existe actividad mediada por VEGF y reducir el intervalo para determinar si la situación mejora.
La verdadera cuestión se plantea ante un líquido estable, con variaciones de apenas unas micras. ¿Podemos tolerar cierta cantidad de líquido aparentemente estable y, de esta manera, ampliar los intervalos y reducir la carga del tratamiento?
Líquido intrarretiniano
Consideremos primero el líquido intrarretiniano (LIR). Los quistes exudativos se caracterizan por resolverse rápidamente después de la terapia anti-VEGF, mientras que los quistes degenerativos persisten.⁶
Numerosos estudios han demostrado que el LIR secundario a DMAE exudativa se asocia con peores resultados de agudeza visual y con un mayor riesgo de desarrollar atrofia y fibrosis, dos factores que contribuyen a la pérdida visual.⁷⁻¹⁰ En el ensayo CATT, entre los diferentes tipos de líquido, el LIR fue el que mostró el mayor impacto sobre la visión en todos los momentos evaluados.¹¹
Por lo tanto, el LIR debe tratarse con el objetivo de lograr la resolución de estos quistes. Sin embargo, cuando persisten, es necesario considerar si podrían tener un origen atrófico. Esto resulta especialmente relevante cuando aparecen sobre áreas sugestivas de atrofia temprana, como aquellas con hipertransmisión de la señal hacia la coroides o pérdida del epitelio pigmentario de la retina.¹²
También debemos preguntarnos si los espacios quísticos podrían tener una causa diferente de la DMAEn. En este escenario, la angiografía con fluoresceína puede ayudar a confirmar el diagnóstico y determinar, por ejemplo, que estos espacios no se deban a patologías como MacTel.
Figura 1. Corte B de OCT de un paciente que había recibido tratamiento anti-VEGF dos años antes. Persiste una pequeña cantidad de líquido subretiniano (LSR), mientras que la agudeza visual se mantiene estable y la angiografía por OCT muestra un extenso complejo vascular maduro.
En el contexto de la DMAEn, si el LIR no desaparece ni disminuye a pesar de un tratamiento intensivo con intervalos cortos, puede considerarse una extensión cautelosa, incluso de solo una semana cada vez.
Si el LIR aumenta, tendremos una respuesta: probablemente se deba a actividad mediada por VEGF y requiera mantener el tratamiento en intervalos cortos. Si permanece estable, puede intentarse ampliar el intervalo una semana adicional.
¿Qué ocurre con el líquido subretiniano?
Cuando hablamos de tolerar líquido en el contexto de una verdadera DMAE exudativa, la principal cuestión se relaciona con el líquido subretiniano (LSR).
Una posible explicación para un LSR estable que no responde al tratamiento anti-VEGF es que estos espacios hiporreflectivos no correspondan a exudación persistente ni a una actividad de VEGF no controlada, sino a un fenómeno de “drapeado”: la incapacidad de la retina externa para readherirse al EPR, posiblemente debido a la presión osmótica generada por material residual en ese espacio.
En este escenario, podría considerarse una extensión progresiva del intervalo, quizá de solo una semana cada vez. Si al hacerlo aumenta el líquido, debemos asumir que existe una enfermedad activa, exudativa y mediada por VEGF. Pero si permanece relativamente estable, puede considerarse continuar ampliando cautelosamente el intervalo.
Otra posibilidad es que la persistencia del LSR en la DMAEn realmente represente una pequeña cantidad de exudación. Sin embargo, quizá esto no sea necesariamente perjudicial.
La presencia de LSR al inicio del tratamiento y su persistencia se han asociado con una mejor agudeza visual a largo plazo.⁷⁻⁹
Por lo tanto, existe evidencia que sugiere que tolerar cierta cantidad de LSR residual no es perjudicial y podría incluso resultar beneficioso para la visión. En un análisis de pacientes con DMAEn del ensayo IVAN, la presencia de LSR en la visita final redujo a menos de la mitad la probabilidad de desarrollar atrofia dentro de la lesión de DMAEn (odds ratio [OR]: 0.41; p = 0.004).¹³ Otros estudios han comunicado hallazgos similares.¹⁴⁻¹⁵
Un estudio sobre DMAEn encontró que la presencia de LSR a los 36 meses se asociaba con una menor tasa de fibrosis (OR: 0.49; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0.29-0.81) y una menor progresión de la fibrosis (OR: 0.50; IC del 95 %: 0.31-0.81); en ambos casos, p = 0.005.¹⁵
En estos estudios, los peores resultados visuales suelen asociarse con el desarrollo de atrofia y fibrosis, más que con un tratamiento incompleto de la actividad de la NVM mediada por VEGF.¹⁶
Es posible que una NVM en proceso de maduración situada debajo del EPR presente ocasionalmente una ligera exudación sin causar daño y que, de hecho, contribuya a aportar oxígeno y nutrientes, reduciendo así el riesgo de atrofia.
Incluso bajo una supresión prolongada del VEGF, se ha demostrado la persistencia de flujo dentro de vasos maduros en ojos con lesiones neovasculares tipo 1 (Figura 1).¹⁶
En estos casos de LSR estable, podría ser aceptable tolerar una pequeña cantidad de líquido y fluctuaciones leves. Es posible que el objetivo final del tratamiento sea alcanzar una etapa en la que existan vasos maduros no exudativos capaces de continuar nutriendo la retina externa, aunque ocasionalmente puedan presentar una ligera fuga.
La evidencia sobre la tolerancia al líquido
El estudio FLUID fue pionero al proponer un enfoque tolerante frente a pequeñas cantidades de LSR residual.¹⁷ Encuestas recientes de la American Society of Retina Specialists evaluaron la tolerancia de los médicos frente a la presencia de líquido en la DMAEn y encontraron, de manera consistente, que aproximadamente la mitad de los participantes mantendría los intervalos de tratamiento y toleraría cierta cantidad de LSR.¹⁸
Sin embargo, las guías de práctica clínica de la American Academy of Ophthalmology, el Royal College of Ophthalmologists del Reino Unido y la European Society of Retina Specialists señalan que la presencia de líquido en la OCT constituye un indicador de enfermedad activa y recomiendan repetir el tratamiento cuando este está presente.¹⁹⁻²¹
Por otra parte, Vision Academy publicó recientemente un documento de consenso en el que señala que pequeñas cantidades de líquido persistente podrían tolerarse sin comprometer la visión.²²
Conclusión
Es posible obtener resultados satisfactorios mediante una tolerancia prudente de cierta cantidad de LSR residual y estable.
Este enfoque puede permitir tratar a los pacientes con un menor número de inyecciones, como sugiere el estudio FLUID. Incluso pequeñas ampliaciones de los intervalos entre tratamientos pueden representar una diferencia importante a lo largo de años de terapia, tanto para reducir la carga del paciente como la del sistema de salud.
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