Enfermedad endotelial corneal: conceptos para el cirujano de cataratas

Autor: Dr. Mauro Campos – Brasil [email protected]
El XXI Congreso Internacional ALACCSA-R * LASOA se llevará a cabo en Argentina. 

Este artículo fue publicado en el Noticiero #34, edición mayo/junio de 2019 y se publica con permiso de ALACCSA-R. Para más información sobre el Noticiero visite www.alaccsa.com

Resumen

Las endoteliopatías de la córnea abarcan un grupo heterogéneo de enfermedades que interfieren en la función de las células endoteliales de la misma, importantes para el control de la hidratación estromal, y causan edema y pérdida progresiva de la transparencia. Se estima que estas enfermedades combinadas correspondan a la principal causa de ceguera corneal reversible en el mundo y representa un importante desafío en el ámbito de la salud pública. Uno de los tratamientos consiste en el trasplante de córnea, incluidas nuevas técnicas de trasplantes selectivos lamelares posteriores. Pese a estos recientes avances, el factor limitante continúa siendo la escasez de córneas donadas con el fin de obtener injertos para trasplante de tipo lamelar o total. Por ese motivo, se están creando diferentes líneas de investigación en las áreas de farmacoterapia, bioingeniería y de terapia celular, como el uso de inhibidores de la Rho-A cinasa, desarrollo de biomembranas y trasplante de células endoteliales cultivadas ex vivo.

Introducción

Endotelio corneal y membrana de Descemet

El endotelio es una monocapa de células hexagonales uniformes, de 5 μm de grosor y 20 μm de diámetro. Durante el desarrollo embrionario, estas células proliferan a partir de la crista neural y migran centrípetamente para formar un mosaico continuo, de cara al humor acuoso. El contacto entre las membranas celulares de las células endoteliales corneales (CEC) promueve un mecanismo de inhibición por contacto que causa la estagnación de las CEC en la fase G1 del ciclo celular, que redunda en la formación de una monocapa con densidad endotelial definida.

La membrana de Descemet es una fina lámina compuesta de fibrillas de colágeno, principalmente tipo IV y VIII, y laminina. Consiste en una zona anterior estriada, que se desarrolla intrauterinamente, y una zona posterior, no estriada, depositada por el endotelio durante la vida del individuo. Más recientemente, Dua et al. describieron la existencia de una membrana supra-Descemet cuya composición difiere de la de Descemet y de la del estroma corneal, conocida como membrana de Dua.

Entre el primer mes de vida y los 5 años de edad, la densidad celular o endotelial decae de 6.000 cél/mm2 para 3.500 cél/mm1. Después de ese período, la pérdida celular es lineal a lo largo de la vida de individuos sanos, pero puede presentar oscilaciones de 0.6% en individuos normales. Aún no se conocen bien todos los procesos biológicos involucrados en la reducción fisiológica de la densidad endotelial. No obstante, hay evidencias de que la apoptosis programada forma parte de este proceso, que puede estar relacionado con cambios metabólicos en el humor acuoso, el estrés mecánico y la privación nutricional. Además de estos factores, también está siendo investigado el papel que cumplen las citocinas inflamatorias, los canales iónicos y las proteínas transportadoras de la membrana celular.

La densidad de las CEC es un parámetro fundamental, sino el más importante, para mantener la transparencia corneal. El conteo y la evaluación de la uniformidad del tamaño y de la forma de las células endoteliales se determinan por medio de fotos captadas por microscopía especular y analizadas por programas estadísticos de forma automatizada. Las enfermedades de naturaleza genética que atacan el endotelio corneal, como la distrofia endotelial de Fuchs; las secundarias a traumas quirúrgicos derivados de cirugías intraoculares, como la de cataratas; las de etiología infecciosa, como la endotelitis herpética; y las inmunológicas, como ocurre en el rechazo endotelial postrasplante de córnea, pueden acelerar aguda o crónicamente la pérdida constante fisiológica de las células endoteliales corneales. Estudios han demostrado que el límite funcional del endotelio se encuentra entre densidades de 400 y 700 cél/mm2. Cuando la densidad endotelial cae por debajo de estos valores, se pierde el efecto de barrera del control de la hidratación estromal y se inicia la formación del edema corneal, con pérdida visual progresiva, que puede revertirse clásicamente con distintas técnicas de trasplante de córnea.

Tratamiento quirúrgico de endoteliopatías: trasplantes de córnea

Queratoplastia lamelar posterior PLK y DLEK

En 1998, retomando la idea concebida originalmente por José Barraquer en 1960, Gerrit Melles describió una técnica quirúrgica innovadora para el tratamiento de las disfunciones endoteliales corneales, conocida como queratoplastia lamelar posterior o PLK. En dicha técnica, se reemplaza selectivamente el endotelio afectado y se mantiene intacta la parte más anterior de la córnea receptora. Se retira una capa posterior de la córnea receptora, que contiene estroma posterior, membrana de Descemet y endotelio, a través de una incisión córneo-escleral de 9 mm de extensión. En seguida, se introduce el botón de la córnea donante, que contiene solamente estroma posterior, membrana de Descemet y endotelio, y se lo mantiene en posición por medio de una burbuja de aire inyectada en la cámara anterior. En esa misma época, Mark Terry introdujo una variación de esa técnica, a la que denominó “queratoplastia endotelial lamelar profunda”. Tras obtener resultados iniciales promisores con una incisión de 9 mm, Melles et al. publicaron un relato de caso de PLK en la que se realizó una incisión de 5 mm y se introdujo el disco donante doblado. Posteriormente, Terry y Ousley describieron el empleo de una técnica semejante a la DLEK con buenos resultados visuales en más de 50 % de los pacientes (agudeza visual corregida posoperatoria de 20/40 o mejor). Esa fue la primera vez que la cirugía lamelar posterior fue considerada como la mejor opción para el tratamiento de las disfunciones endoteliales corneales.

Queratoplastia endotelial con resección de la membrana de Descemet (DSEK/DSAEK)

Cuatro años después de la introducción de los trasplantes endoteliales, Melles propuso una nueva técnica que incluía la resección de la membrana de Descemet. Se obtuvieron resultados coherentes con 15 ojos de cadáveres, de los cuales se extrajo juntas la membrana de Descemet y la capa endotelial de la cara posterior de la córnea. Este complejo tisular, que adopta la configuración de un cilindro con el endotelio orientado hacia afuera, se implantó bien en el ojo de un paciente después de la extracción del tejido original del receptor por resección de la membrana de Descemet, y se lo fijó con inyección de aire en la cámara anterior. Las dificultades en la preparación y manipulación de un botón donante formado solamente por membrana de Descemet y endotelio perjudicaron la adopción de esta técnica en aquel momento. Después de dos años, en 2004, Melles publicó un nuevo estudio, en el cual aplicó la técnica de resección de la membrana de Descemet del receptor. Pero, en esa ocasión, en vez de utilizar solamente la membrana de Descemet del donante con endotelio corneal asociado, utilizó además una fina capa del estroma posterior para facilitar la manipulación. Esta nueva técnica se reprodujo fielmente en 10 ojos de cadáveres y, posteriormente, en 3 pacientes con distrofia de Fuchs, cuando se demostró que la misma era segura, rápida y de fácil manipulación. En 2005, Price e Price bautizaron esta nueva técnica de “queratoplastia endotelial con resección de la membrana de Descemet” (DSEK). La utilización de microcerátomos, descrita en 2006 por Gorovoy, aumentó la reproductibilidad de la técnica, que pasó a denominarse “queratoplastia endotelial automatizada con resección de la membrana de Descemet” (DSAEK). Poco después, los bancos de ojos de Estados Unidos comenzaron a distribuir córneas previamente cortadas para DSAEK, facilitando aún más la técnica para los cirujanos de córnea.

Queratoplastia endotelial con membrana de Descemet (DMEK)

Aunque los resultados de la técnica de DSEK/DSAEK son excelentes y su reproductibilidad es elevada, continúa la demanda por una mejor y más rápida habilitación visual y por el restablecimiento de la anatomía corneal fisiológica. Dentro de este contexto, Melles y su grupo revisaron datos de otro trabajo que ellos habían realizado antes y en el que, intentando resolver sus problemas, utilizaron la resección y el trasplante del conjunto membrana de Descemet y endotelio. El resultado fue la introducción de DMEK o queratoplastia endotelial con membrana de Descemet, una queratoplastia lamelar posterior mejorada. En este nuevo abordaje, se introduce en la cámara anterior del receptor la membrana de Descemet con sus células endoteliales adheridas, doblada sobre sí misma, a través de una incisión de 3 mm. El tejido donante se despliega en la cámara anterior por medio de maniobras ejecutadas con cánulas, y el trasplante se incorpora a la superficie posterior de la córnea de manera similar a las queratoplastias endoteliales descritas anteriormente, mediante uso de burbuja de aire que llena la cámara anterior.

En su revisión de los primeros cincuenta casos consecutivos, Melles et al. notaron que en 10 casos (20 %) hubo necesidad de un retrasplante con DSEK tras falla técnica. En otro estudio prospectivo con 60 pacientes, hubo necesidad de realizar nueva cirugía con DSAEK o DMEK en 8 % de ellos. Cuando se toma en cuenta la curva de aprendizaje en sus 135 primeros casos, Melles et al. registraron una tasa de falla de solamente 2.2 % después de la curva inicial de aprendizaje. La evaluación de la curva de aprendizaje de la DMEK reveló una correlación directa entre la experiencia del cirujano y el desprendimiento del botón trasplantado. La tasa de desprendimiento se redujo de un 20 % en los primeros 45 casos para menos del 4.4 % en los siguientes casos.

DSAEK ultrafino, trasplante endotelial híbrido y PDEK

Con la intención de ofrecer mejores resultados visuales con mayor reproductibilidad, Busin et al. crearon otra versión de la técnica DSAEK llamada DSAEK ultrafina, en la que el estroma corneal del botón donante se redujo aproximadamente para 50 % del de la técnica original de DSAEK. Se utilizó un microcerátomo para realizar dos cortes en profundidades controladas mediante el auxilio de un paquímetro. Aún con la intención de unir los resultados visuales superiores de la DMEK y las facilidades de manipulación del tejido donante de la DSAEK, McCauley et al. describieron una técnica híbrida DSAEK/DMEK en la que se utilizaba resección por técnica de burbuja de aire grande (big-bubble dissection) en la parte central de la córnea donante, y que soltaba la parte central del estroma corneal, pero mantenía un margen estromal residual en la periferia. La queratoplastia endotelial con la capa pre-Descemet o la capa de Dua (PDEK) es una técnica desarrollada con el objetivo de facilitar la disección del tejido, así como también su introducción y colocación en la cámara anterior. Debido a una mayor concentración de elastina y distribución homogénea en la capa de Dua, el comportamiento de los tejidos preparados con esta técnica es más previsible y el tejido es menos susceptible a doblarse. Esto resulta ventajoso porque reduce el tiempo quirúrgico y el número de maniobras necesarias para colocar el injerto, con lo que se consigue reducir a un mínimo el trauma quirúrgico y, por ende, la pérdida celular endotelial.

Regeneración celular endotelial corneal espontánea

Existen varios relatos de casos en la literatura sobre desprendimiento del botón con resolución espontánea del edema de córnea, y las características en común entre ellos son: 1) todos los casos presentaban diagnóstico de distrofia de Fuchs central; y 2) todas las córneas presentaban periferia clara. Además, existen relatos de recuperación espontánea del endotelio por complicaciones de cirugías no relacionadas con la córnea, particularmente la facoemulsificación y las cirugías antiglaucomatosas. En estos casos, hubo entre 50 % y 90 % de desprendimiento del complejo Descemet-endotelio, y todos los pacientes presentaban córneas sanas, sin distrofia y con densidad celular normal. En todos estos pacientes fue posible restaurar la transparencia de la córnea sin necesidad de trasplante y se mantuvieron así durante un período de 6 semanas a 16 años.

Regeneración celular endotelial corneal inducida: DMET, injertos descentrados y DMEK parcial

A partir de los relatos de casos de desprendimiento de la membrana de Descemet y endotelio que evolucionaron con recuperación espontánea de la función endotelial y mejora del edema, surgieron propuestas de nuevos procedimientos quirúrgicos para tratamiento de las endoteliopatías corneales: transferencia de células endoteliales de la membrana de Descemet (DMET), injertos descentrados y DMEK parcial (hemi-DMEK, quarter-DMEK). DMET consiste en una modificación sencilla de la DMEK: en vez de desplegar el botón y colocarlo en una burbuja de aire, el cirujano apenas fija la membrana en alguna extremidad y la deja libre en la cámara anterior. En un estudio prospectivo realizado en pacientes con distrofia de Fuchs (n=7) y queratopatía bullosa (n=5), todos los pacientes con distrofia de Fuchs presentaron mejora tras 3-6 meses del procedimiento, mientras que ningún paciente con queratopatía bullosa presentó mejora. Aún en casos de trasplantes por DMEK perfectamente adheridos, suele haber zonas de la membrana de Descemet que no se encuentran cubiertas por el botón. Esto se observa generalmente cuando hay un descentrado del botón, lo que produce un arco de estroma desnudo, o cuando la descemetorrexis es mayor que el botón confeccionado, dejando un anillo de estroma desnudo. Tourtas et al. describieron aproximadamente 40 casos en los que demostraron que estas áreas de estroma desnudo son repobladas por células endoteliales tras 3-6 meses de la DMEK. En este mismo estudio, 26 casos de DMEK con áreas de estroma desnudo no presentaron peor edema de córnea que los otros casos de la cohorte. La idea de seccionar un botón de DMEK para tratar uno o más pacientes satisface la necesidad de aumentar el número de córneas disponibles para atender la demanda de trasplantes en el mundo. Recientemente, el grupo de Melles describió un caso de trasplante para distrofia de Fuchs con apenas un cuarto del botón endotelial. Al igual que en la hemi-DMEK, el edema se resolvió progresivamente del centro para la periferia. En el período de seguimiento de 3 meses, se observó que la densidad de células endoteliales fue de 846 cél/mm2 y la transparencia de la córnea se mantuvo intacta.

Disección programada de la membrana de Descemet sin injerto (DWEK)

Existen pocos estudios sobre la extracción intencional de la membrana de Descemet sin implante de tejido endotelial donante para tratar pacientes con endoteliopatías de la córnea. La mayoría incluye apenas pacientes con distrofia de Fuchs. La lógica por detrás de esta técnica es proceder con la extracción del área central del endotelio y de la membrana de Descemet donde hay mayor acumulación de irregularidades y guttas. De esta manera, se elimina la inhibición de contacto de las células endoteliales y se crea un espacio para la expansión y migración de las células periféricas sanas. Considerando que la superficie posterior de la córnea es un “círculo” de 11 mm y que la densidad endotelial es mayor en la periferia que en el centro, la extracción de 7-8 mm de la membrana de Descemet y endotelio aún dejaría más de 50 % de las células endoteliales in situ [121-123].

Implante de la membrana de Descemet acelular (DMT)

El grupo de Singapura ha investigado la importancia de la membrana de Descemet en lo que respecta a la adherencia y recuperación de lesiones endoteliales. En un modelo experimental in vitro, Soh et al. realizaron dos lesiones similares en el endotelio de córneas humanas donadas en áreas separadas por una distancia de 3 mm entre ellas. Una lesión consistía en la extracción quirúrgica de la membrana de Descemet, mientras que la otra lesión se resumía apenas a un sutil raspado del endotelio [133]. Este modelo fue importante para determinar la dependencia de la edad como factor predictivo más importante para la recuperación del endotelio después de las lesiones. Soh et al. verificaron, inclusive, que la función de los inhibidores de la Rho-cinasa se restringía a córneas de personas entre los 40-60 años de edad, que no presentaba beneficios en córneas más jóvenes y que era muy poco eficaz en córneas de personas con más de 60 años de edad. Estos resultados fueron ratificados en un modelo de lesión similar en conejos, en el cual lesiones por raspado se recuperaron 5 veces más rápidamente que las lesiones en que hubo extracción de la membrana de Descemet. En una segunda etapa, Bhogal et al. realizaron la extracción de la membrana de Descemet tras un implante acelular de Descemet, con resultados semejantes a los de los conejos que se sometieron apenas a lesión por raspado. Actualmente, el grupo también comenzó un estudio clínico con DMT en pacientes con endoteliopatía corneal (ClinicalTrials.gov, NCT03275896) y debe presentar resultados pronto.

Terapia celular endotelial corneal

Las células endoteliales corneales humanas (HCEC) no se proliferan en condiciones normales por 3 motivos principales: 1) el alto grado de compactación entre las células promueve un fuerte estado de inhibición de contacto que regula positivamente la p27kip1, un inhibidor de la cinasa ciclina-dependiente que inhibe el paso de las células para S1 y las mantiene en la fase G1; 2) baja concentración de factores estimuladores de proliferación celular y alta concentración de factores inhibidores de crecimiento, como TGF-beta, en el humor acuoso; y 3) alta tasa de metabolismo celular que, sumada a la exposición solar crónica, genera producción de radicales libres y consecuentemente un estado de senescencia inducida por estrés. La terapia celular endotelial corneal, incluida la farmacológica, tiene como principio centrarse en una de estas tres causas de senescencia. 

Farmacoterapia y terapia génica aplicada: inhibidor de la Rho-cinasa y nuevas perspectivas

Okumura et al. probaron la utilización del inhibidor de la Rho-cinasa I para mejorar la adherencia de las células y la proliferación de las células endoteliales corneales en monos. Después de 3 días de tratamiento sin inhibidor de la Rho-cinasa I, las células endoteliales sin tratamiento presentaban aumento citoplasmático y señales de proliferación. Sin embargo, su densidad (ECD) no fue homogénea y no presentaban la forma hexagonal típica. Por otro lado, las células endoteliales tratadas presentaban confluencia formando una monocapa de células hexagonales pequeñas. Después de 10 días de tratamiento, las células tratadas con Y-27632 tenían áreas de colonias 1.6 mayores (p<0.01) que las células no tratadas. Efecto similar se observó en experimentos in vitro y, después de la instilación, en modelo animal de colirio de Y-27632 seis veces al día por una semana. Recientemente, el mismo grupo publicó los resultados de la inyección de suspensión celular en la cámara anterior de ojos de monos con el objetivo de restaurar la capa de células endoteliales. Células expuestas al Y-27632 tuvieron buena adherencia tisular en el hospedero y buena supervivencia tras 3 horas con la cabeza en posición prona. Células no expuestas al Y- 27632 no se adhirieron al estroma posterior del hospedero.

Un estudio subsecuente confirmó parcialmente las informaciones obtenidas con el uso de inhibidores de Rho-cinasa I por el grupo japonés. A pesar de que los patrones de adherencia y migración celular son similares a los que se obtuvieron anteriormente, la expresión de marcadores de ciclo celular con Ki-67 no demostró alteración con el uso de inhibidores de la Rho-cinasa. Sin embargo, el mero hecho de contribuir para la integración de las células al tejido hospedero hizo que el inhibidor de la Rho-cinasa I empezase a utilizarse ampliamente en los experimentos actuales.

A partir de los datos obtenidos de los modelos animales, se realizaron estudios clínicos prospectivos en humanos para determinar el efecto de los inhibidores de la Rho-cinasa. En 2013, en un estudio con pacientes con distrofia de Fuchs y queratopatía bullosa, se probó la eficacia de colirios de inhibidores de la Rho-cinasa en lesiones de 2 mm inducidas por la crioterapia transcorneal. Hubo mejora del edema en 6 meses y no hubo diferencias entre los grupos. En 2015, los mismos investigadores establecieron un protocolo de tratamiento adaptado para pacientes que perdieron 1/2 a 2/3 del endotelio durante la cirugía de cataratas. Estos pacientes no fueron sometidos a crioterapia transcorneal, pero recibieron tratamiento con Rho-cinasa seis veces al día por seis meses. Los autores observaron que, después de tres meses, ya era posible notar mejora del edema corneal. Sin embargo, el estudio no presentaba datos suficientes como para realizar un análisis cuantitativo. En un estudio más reciente, se propuso el tratamiento con inhibidores de la Rho-cinasa para tratar edema de córnea que no se resolvía hasta 2 meses de haberse realizado la descemetorrexis sin trasplante. El primer intento con Y27632 no surtió efecto, por lo que se la sustituyó por otra formulación con Ripasudil, con la cual todos los pacientes (N=3) obtuvieron córneas transparentes en 14 días.

Otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), también demostraron efecto benéfico en la regeneración del endotelio. Paralelamente, se crearon líneas de investigación que buscan inhibir la muerte celular endotelial corneal por apoptosis. En 2010, Jurkunas et al. describieron el papel del estrés oxidativo en la fisiopatología de la distrofia de Fuchs e identificaron al sulforafano como sustancia capaz de reducir la tasa de muerte celular por apoptosis en muestras de células de pacientes con esta enfermedad. También se han estudiado aspectos como la inmortalización de células endoteliales corneales humanas, incluidos los métodos de transfección con oncogenes con SV40, uso de vectores virales, como retrovirus con genes de papilomavirus E6/E7 o Cdk4R24C/CiclinaD1 e, inclusive, la inmortalización espontánea. 

Terapia celular endotelial con HCEC

Dos modalidades de terapia celular con HCEC fueron objeto de investigación: la utilización de bioinjertos colonizados y la inyección directa de células endoteliales cultivadas. La primera estrategia consiste en sembrar células endoteliales obtenidas por cultivos in vitro en un transportador para obtener un injerto similar al tejido corneal derivado de la preparación con DSAEK. En esta modalidad, la técnica quirúrgica es muy parecida a las realizadas con injertos de cadáveres, y los pasos quirúrgicos son prácticamente iguales. La segunda estrategia consiste en inyectar directamente las células en la cámara anterior y en dejar al paciente en postura dorsal para facilitar la adherencia de las células a la capa posterior de la córnea. La utilización de bioimpresoras 3D asociadas a investigaciones en el desarrollo de membranas biomiméticas.

Implicaciones para el cirujano de cataratas: qué hacer

Si se considera el estado actual del tratamiento de endoteliopatías, surge la pregunta sobre cuál sería la conducta ideal en un caso de asociación de endoteliopatía y cataratas. Hay que considerar que, de acuerdo con la literatura, la córnea presenta edema clínicamente importante y disminución de la transparencia corneal solamente después que el conteo endotelial sea inferior a cerca de 800 células. Se admite, inclusive, que la velocidad de la pérdida de células endoteliales es bastante variable entre pacientes con endoteliopatías. En la decisión terapéutica, la experiencia del cirujano y el acceso a técnicas modernas de trasplante de córnea, terapia celular y farmacoterapia afectarán la decisión.

Generalmente, los pacientes recibirán tratamiento por:

Facoemulsificación con protección del endotelio.

Facoemulsificación con terapia endotelial asociada, por trasplante, disección de la membrana de Descemet y/o terapia farmacológica asociada.

Tratamiento de la endoteliopatía y, tras su estabilización, facoemulsificación.

Los caminos probables que carecen de estudios definitivos son:

Uso de colirio de inhibidores de Rho-cinasa asociado o no a descemetorrexis parcial en el tratamiento de la distrofia endotelial de Fuchs.

Comparación entre queratoplastia endotelial con membrana de Descemet (DMEK) e implante de membrana biomimética colonizada por endotelio humano en el tratamiento de la queratopatía bullosa del pseudofáquico.

Terapia celular con inyección de células endoteliales cultivadas en el tratamiento de endoteliopatías corneales.

Los objetivos de esta revisión fueron reexaminar los principios que rigen el tratamiento de endoteliopatías corneales en pacientes con y sin catarata y presentar los fundamentos para comprender el estado actual de las queratoplastias y terapias celulares asociadas o no a la farmacoterapia. Para el autor, los adelantos alcanzados en esta área han sido muy rápidos y dificultan la sugerencia de “guidelines” únicos de conducta, principalmente cuando se considera el acceso de los oftalmólogos de distintas partes del mundo a tejidos humanos y laboratorios de apoyo a la terapia celular. El empleo de medicamentos y su posología ideal aún no se ha determinado. 


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