Dra. Denis Anaya
La diabetes mellitus (DM) constituye un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una alteración en el metabolismo de los carbohidratos, que se manifiesta por una utilización ineficiente de la glucosa como fuente de energía y un incremento en su producción endógena, debido a una gluconeogénesis y glucogenólisis inapropiadamente aumentadas. Estas alteraciones conllevan a un estado de hiperglucemia crónica, eje fisiopatológico de la enfermedad y principal determinante de sus complicaciones microvasculares y macrovasculares (1).
En la actualidad, el manejo terapéutico de la diabetes mellitus se basa en un enfoque integral que combina intervenciones no farmacológicas y farmacológicas. Entre las primeras destacan las modificaciones del estilo de vida, como la reducción del peso corporal y la práctica regular de actividad física. En cuanto al tratamiento farmacológico, se dispone de diversas clases de agentes hipoglucemiantes, entre ellos: metformina, inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2, sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors), agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1 receptor agonists), agonistas del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide), inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors), pioglitazona, sulfonilureas, así como insulinas y análogos de insulina (2).
La selección del tratamiento farmacológico debe individualizarse, considerando las características clínicas de cada paciente, sus comorbilidades, el perfil de seguridad y los posibles efectos adversos de los fármacos, así como la carga terapéutica, los objetivos metabólicos y las preferencias del paciente (2).
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 AR) como la liraglutida, semaglutida, dulaglutida, entre otros; han revolucionado el manejo de la diabetes tipo 2 y la obesidad, pues además de mejoría sostenida de HbA1c y peso corporal, han mostrado beneficios cardiovasculares y antiinflamatorios (3).
La relación de los GLP-1 AR con la retinopatía diabética (RD) ha sido controversial desde la publicación del estudio SUSTAIN-6 en el 2016, que reportó mayor frecuencia de complicaciones relacionadas con retinopatía diabética (hemorragia vítrea, ceguera, o necesidad de tratamiento con láser o inyecciones de antiangiogénico) (HR 1,76; IC95% 1,11–2,78) en los pacientes tratados con semaglutida versus placebo. Este aumento en el número de complicaciones se dio principalmente en pacientes con RD previa, HbA1c basal elevada, uso previo de insulina y descensos rápidos y severos de HbA1c tras iniciar la semaglutida (3). Sin embargo, análisis posteriores y la evidencia acumulada sugieren que dicho empeoramiento es a corto plazo, transitorio y está ligado a la magnitud y velocidad de la reducción de HbA1c, consistente con el fenómeno clásico de “empeoramiento temprano” y no a un efecto tóxico directo (4). Este fenómeno, generado tras mejoras rápidas del control glucémico, está descrito desde la era de la insulina intensiva. Y apunta a que la causa del empeoramiento de la retinopatía no depende del tipo específico de fármaco, sino del cambio abrupto en la glucemia y su efecto en el flujo retiniano y estrés vascular transitorio. Sin embargo, en 2023, Simó y colaboradores demostraron que el descenso de HbA1c no se asocia a progresión de la retinopatía en casos de retinopatía no proliferativa leve o moderada, sino en casos de retinopatía diabética no proliferativa severa o ya proliferativa. Es decir con mayor daño endotelial previo (5).
Por otro lado, aunque los Ensayos Clínicos de Seguridad Cardiovascular (CardioVascular Outcome Trials o CVOTs) con GLP-1 RA no fueron diseñados específicamente para evaluar desenlaces de retinopatía diabética, sus hallazgos no son consistentes con el SUSTAIN-6. El estudio LEADER, mostró un aumento no significativo de progresión de RD en pacientes tratados con liraglutida (6) y; REWIND reportó más complicaciones de RD en pacientes tratados con dilaglutida que ya tenían RD al previamente, pero sin incremento global claro frente a placebo (7) .
Más allá del corto plazo, la suma de beneficios cardiometabólicos de los GLP-1 RA: mejoría sostenida de HbA1c y peso, mayor estabilidad glucémica, reducción de inflamación sistémica y protección renal, podría traducirse en menor daño microvascular a lo largo del tiempo. Incluso estudios preclínicos y revisiones proponen efectos neuroprotectores y antiinflamatorios retinianos mediados por estos fármacos. Recientemente, Talebi y colaboradores en un estudio con seguimiento de hasta 10 años, encontraron que comparado con los no usuarios, los usuarios de GLP-1 RA mostraron menor riesgo de desarrollar retinopatía diabética (HR 0,31 – IC 95%: 0,26-0,37) y menor riesgo también de edema macular diabético (HR 0,40 – IC 95%: 0,27-0,59) (5).
En la práctica, el oftalmólogo debe tener claras las implicaciones y consideraciones para disminuir el riesgo de progresión de retinopatía diabética en estos pacientes. En primera instancia identificar pacientes de alto riesgo de “empeoramiento temprano”: retinopatía diabética preexistente (no proliferativa moderada o severa o proliferativa previa), HbA1c basal elevada, uso de insulina y larga duración de la DM. En segundo lugar, trabajar en conjunto con endocrinología para tratar de evitar reducciones >1–2% de HbA1c en pocas semanas, sobre todo en aquellos pacientes con retinopatía avanzada de base. Instaurar un programa de seguimiento estandarizado para los pacientes usuarios de GLP-1 RA, que incluya una valoración previa al inicio del tratamiento, para definir el grado de retinopatía inicial. Posteriormente revaloraciones cada 3 o 6 meses y si se da el empeoramiento tratar ya sea con láser o antiangiogénico según sea necesario. No suspender el GLP-1 RA en la medida de lo posible, la mayoría de casos se estabiliza tras la fase de ajuste metabólico y de hecho mantener el fármaco dentro de un plan integral probablemente beneficia la microvasculatura sistémica. Y por último, asegurarse de que el control de otros factores (presión arterial, lípidos, nefropatía) se maneje de manera óptima simultánea y enfatizar en la educación del paciente: explicar el fenómeno de empeoramiento pasajero, reforzar adherencia, automonitoreo y asistencia a controles (5).
En conclusión, la hipótesis inicial de que los GLP-1 RA “empeoran la retinopatía diabética” se origina en la teoría de un fenómeno ya conocido con terapias hipoglucemiantes eficaces por disminución rápida y marcada de HbA1c. Sin embargo, la evidencia integradora de ensayos y metaanálisis indica que, a largo plazo, los GLP-1 RA no incrementan globalmente la progresión de RD y, dentro de un abordaje cardiometabólico integral y un titulado prudente, pueden contribuir a mejores desenlaces microvasculares. Para el oftalmólogo, la clave es anticipar el “empeoramiento temprano” con seguimiento estrecho inicial, el trabajo coordinado y multidisciplinario para evitar caídas abruptas de HbA1c, y sostener la terapia cuando el balance beneficio-riesgo lo permita.
Declaro que no tengo conflicto de interés relacionado con esta publicación.
La Dra. Denis Anaya es médica egresada de la Universidad El Bosque y especialista en Oftalmología por la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud – Hospital de San José (FUCS-HSJ), con subespecialidad en Cirugía de Retina y Vítreo de la Universidad Javeriana de Cali. Se desempeña como oftalmóloga socia y adscrita en la Clínica de Oftalmología de Cali, además de ser docente de pregrado, posgrado y fellow en la Universidad Javeriana de Cali. Es miembro de la junta directiva de la Asociación Colombiana de Retina y Vítreo (ACOREV) y miembro activo de sociedades como SOCOFTAL, PAAO y Euretina.
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Referencias:
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- American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1):S181-S206. doi: 10.2337/dc25-S009. PMID: 39651989; PMCID: PMC11635045.
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27633186.
- Vilsbøll T, Bain SC, Leiter LA, Lingvay I, Matthews D, Simó R, Helmark IC, Wijayasinghe N, Larsen M. Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):889-897. doi: 10.1111/dom.13172. Epub 2018 Jan 8. PMID: 29178519; PMCID: PMC5888154..
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