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Por Michelle Stephenson, editora colaboradora
Aunque la quimioterapia sistémica suele provocar ojo seco, se ha observado que los nuevos fármacos de quimioterapia dirigida causan una toxicidad corneal significativa.
Se estima que para 2030 la incidencia mundial del cáncer alcanzará aproximadamente 23,6 millones de casos. ¹ Afortunadamente, la supervivencia global de los pacientes con cáncer ha mejorado de manera significativa durante las últimas décadas, en gran parte gracias al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas. Aunque estos avances han ampliado las posibilidades de tratamiento y han brindado esperanza a muchos pacientes, algunas de estas terapias pueden asociarse con efectos adversos oculares. En este artículo, diversos especialistas revisan las principales manifestaciones oftalmológicas relacionadas con estos tratamientos y las estrategias disponibles para su manejo.
Quimioterapia sistémica
Según el Dr. Eric Donnenfeld, oftalmólogo en ejercicio en Garden City, Nueva York, la quimioterapia sistémica suele asociarse con ojo seco. “La quimioterapia actúa sobre las células cancerosas de rápida proliferación, pero también afecta a otros tejidos del organismo con una elevada tasa de renovación celular, de ahí que los pacientes pierdan el cabello, entre otros efectos”, explica. “La superficie ocular es uno de los tejidos con mayor recambio celular del ojo. Las glándulas lagrimales, el epitelio conjuntival y corneal, así como las glándulas de Meibomio, presentan una rápida renovación y, por ello, pueden verse afectadas por la quimioterapia. Además, la inflamación inducida por estos tratamientos puede alterar la película lagrimal y algunos agentes quimioterapéuticos también ejercen un efecto neurotóxico, afectando a los nervios oculares”.
El Dr. Neel Pasricha, oftalmólogo en ejercicio en San Francisco, señala que algunos fármacos antineoplásicos también pueden causar alteraciones oculares que no afectan la córnea. “Por ejemplo, los inhibidores de MEK son una clase de medicamentos que pueden producir cambios retinianos”, explica. “Una de estas manifestaciones es la retinopatía asociada a los inhibidores de MEK (MEKAR), caracterizada por la acumulación de líquido subretiniano. De forma interesante, la evidencia disponible indica que, en muchos casos, es posible mantener el tratamiento con inhibidores de MEK bajo estrecha vigilancia oftalmológica, ya que esta alteración suele resolverse de manera espontánea”.
Según el Dr. Stephen Pflugfelder, especialista en córnea en Houston, otros fármacos capaces de producir toxicidad ocular son los inhibidores o antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). “Estos medicamentos también pueden ocasionar alteraciones del epitelio corneal, defectos epiteliales e inflamación”, señala. “Se emplean principalmente para el tratamiento del cáncer de mama y de ovario. Antes veía muchos más casos relacionados con estos fármacos, pero en los últimos años su frecuencia ha disminuido. Es posible que las nuevas generaciones sean menos tóxicas.
“Algo similar puede ocurrir con algunas de las inmunoterapias más recientes, que inicialmente se utilizaron para el melanoma maligno y que ahora están indicadas para una amplia variedad de neoplasias. En la actualidad, están aprobadas para determinados tipos de cáncer de pulmón y para entre 15 y 20 tipos de cáncer diferentes. Estos tratamientos pueden inducir manifestaciones autoinmunes, además de ojo seco, escleritis y uveítis, aunque con una frecuencia mucho menor de la que se preveía”.
Figura 1. Pseudomicroquistes corneales inducidos por conjugados de anticuerpos y fármacos. Foto: Dr. Neel Pasricha.
Conjugados de anticuerpos y fármacos
El Dr. Neel Pasricha, especialista en córnea, centra su investigación en los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), una modalidad de quimioterapia dirigida. “La quimioterapia convencional consiste en el uso de fármacos citotóxicos que actúan de forma inespecífica sobre las células cancerosas. En el caso de los ADC, ese agente citotóxico se une a un anticuerpo para dirigirlo específicamente contra un antígeno presente en las células tumorales, lo que permite una acción más selectiva”, explica.
“Los ADC producen un tipo de toxicidad corneal muy particular y clínicamente relevante. En concreto, ocasionan pseudomicroquistes corneales, pequeñas lesiones hiperreflectantes que aparecen en el epitelio corneal. Estas lesiones se originan en la periferia de la córnea, con una distribución en forma de anillo, y posteriormente progresan hacia la región central. Desde el punto de vista histológico, los pseudomicroquistes corresponden a células epiteliales corneales apoptóticas o necróticas. En otras palabras, el fármaco destruye las células epiteliales y el proceso comienza en el nicho periférico de células corneales para avanzar hacia el centro, siguiendo un patrón similar al de la migración de las células madre limbares desde la periferia hacia la zona central de la córnea”.
El Dr. Pasricha señala que, hasta el momento, no existe una estrategia eficaz para prevenir la toxicidad corneal asociada a los ADC. “Muchos de los ADC que producen alteraciones corneales requieren regímenes intensivos de profilaxis ocular. Los pacientes suelen recibir corticosteroides tópicos e incluso brimonidina como colirio vasoconstrictor, además de utilizar una mascarilla ocular fría durante la infusión del ADC. El objetivo de la vasoconstricción es similar al del gorro de enfriamiento empleado durante determinadas sesiones de quimioterapia para reducir la caída del cabello. Asimismo, los pacientes utilizan con frecuencia lágrimas artificiales sin conservantes, en ocasiones hasta ocho veces al día, además de una pomada lubricante sin conservantes durante la noche. A pesar de estas medidas preventivas intensivas, algunos pacientes continúan desarrollando pseudomicroquistes corneales”, explica.
El Dr. Pasricha explica que, hasta ahora, no se ha identificado una estrategia eficaz de profilaxis ocular, ya que la toxicidad corneal asociada a los ADC responde a un mecanismo distinto al de otras quimioterapias. “En este caso, el conjugado anticuerpo-fármaco es captado de manera inespecífica por las células del epitelio corneal”, señala. “Esto significa que, aunque estas células no expresen el antígeno al que se dirige el anticuerpo, incorporan el ADC, lo metabolizan y liberan su componente citotóxico en el interior celular, lo que finalmente provoca la muerte de la célula. El gran desafío es encontrar una forma de impedir este proceso”.
Figura 2. Tinción corneal inferior. Foto: Eric Donnenfeld, MD.
“Estamos investigando los mecanismos responsables de esta captación inespecífica para determinar si es posible desarrollar un colirio capaz de bloquear este proceso”, continúa el Dr. Pasricha. “Creemos que el mecanismo predominante es la macropinocitosis, un tipo de endocitosis inespecífica mediante el cual la membrana celular se reorganiza e incorpora al interior de la célula sustancias presentes en el espacio extracelular, incluido el ADC. Sin embargo, este proceso es difícil de inhibir, ya que constituye una respuesta fisiológica al estrés celular. Cuando la célula corneal sufre daño, incrementa la macropinocitosis como mecanismo de defensa para captar nutrientes y otras moléculas beneficiosas del medio extracelular. El problema es que, si el ADC también está presente en ese entorno, la célula lo incorpora de la misma manera. El desafío consiste en inhibir este proceso lo suficiente como para reducir la captación del ADC, pero sin comprometer un mecanismo esencial para la supervivencia celular. Ese es el equilibrio que intentamos alcanzar en este momento”.
El Dr. Pflugfelder coincide con esta apreciación. “Los ADC son, actualmente, los fármacos que generan la mayor preocupación”, afirma. “El belantamab y algunos otros pueden producir quistes intraepiteliales en la córnea, cuya gravedad varía desde formas leves hasta cuadros severos. En algunos casos, los pacientes también desarrollan defectos del epitelio corneal. Este fármaco, utilizado para el tratamiento del mieloma múltiple, fue retirado temporalmente del mercado a pesar de su elevada eficacia. Recientemente, la FDA autorizó nuevamente su comercialización por parte de GSK, por lo que es probable que volvamos a ver estos casos en la práctica clínica.
“Afortunadamente, estos efectos suelen resolverse al suspender el tratamiento. Por ello, una de las estrategias consiste en reducir la dosis o, si aparecen las alteraciones corneales, interrumpir el tratamiento durante un par de semanas antes de reanudarlo. En este momento, esta representa probablemente la principal preocupación relacionada con los ADC”.
Figura 3. Tinción marcada de la córnea y la conjuntiva con verde de lisamina. Foto: Eric Donnenfeld, MD.
Cuándo y cómo tratar
El Dr. Donnenfeld explica que no existe un tratamiento específico para el ojo seco asociado a la quimioterapia, por lo que el manejo se basa en las estrategias convencionales para esta enfermedad. “La prevención probablemente sea el aspecto más importante del tratamiento y, por ello, suelo indicar la oclusión de los puntos lagrimales desde las primeras etapas”, afirma. “Este procedimiento permite conservar la lágrima producida por el propio paciente y, además, es sencillo de realizar. En mi práctica he obtenido muy buenos resultados con LacriFill (Nordic Pharma), una alternativa eficaz que evita los inconvenientes asociados a la presencia permanente de un cuerpo extraño. Las lágrimas artificiales sin conservantes constituyen el tratamiento de primera línea, y generalmente recomiendo su aplicación entre cuatro y seis veces al día. En algunos pacientes, complementar el tratamiento con un gel o una pomada lubricante sin conservantes durante la noche también resulta de gran utilidad”.
“La inflamación también desempeña un papel importante y, en este contexto, los moduladores de los linfocitos T de prescripción médica pueden ser una opción eficaz; en mi práctica prefiero el lifitegrast”, continúa el Dr. Donnenfeld. “El lifitegrast actúa más rápidamente que la ciclosporina, ya que ejerce su efecto tanto sobre los linfocitos T activados como sobre los inmaduros, lo que constituye una de sus principales diferencias frente a la ciclosporina. También recomiendo la aplicación de compresas calientes para tratar la disfunción de las glándulas de Meibomio, ya que estas pueden obstruirse con frecuencia. En los casos de obstrucción más grave, suelo prescribir doxiciclina por vía oral, siempre que el oncólogo lo considere apropiado, a una dosis baja de 15 mg al día. Si el paciente no puede recibir tratamiento oral, la azitromicina tópica, un antibiótico macrólido, también puede ser una alternativa útil para el manejo del ojo seco”.
El Dr. Donnenfeld añade que, en determinados casos, también inicia el tratamiento del ojo seco de forma profiláctica. “Cuando un medicamento tiene antecedentes bien documentados de provocar ojo seco, comienzo el tratamiento desde las etapas iniciales”, explica. “En estos casos, recurro de manera temprana a la oclusión de los puntos lagrimales y recomiendo el uso de lágrimas artificiales. Por lo general, no indico inmunomoduladores de forma preventiva; prefiero reservarlos hasta que el paciente desarrolla síntomas. Una vez que estos aparecen, prescribo ciclosporina. Además, el perfluorohexiloctano (Miebo) constituye una excelente opción como lubricante ocular para estos pacientes”.
El Dr. Donnenfeld también destaca la utilidad de los nuevos secretagogos lagrimales. “El nuevo secretagogo lagrimal de Alcon, Tryptyr, estimula la producción de lágrimas”, explica. Además, mejora la función de las glándulas de Meibomio y favorece la producción de mucina. En los casos más graves, el suero autólogo puede ofrecer importantes beneficios terapéuticos. Una de las estrategias que considero más eficaces es utilizar suero autólogo enriquecido con factores de crecimiento y citocinas. Algunos pacientes también requieren un tratamiento de corta duración con corticosteroides. Asimismo, medidas sencillas como utilizar un humidificador, evitar la exposición directa al aire acondicionado o a las corrientes de aire, realizar pausas durante el uso prolongado de pantallas y cerrar los ojos periódicamente pueden contribuir a aliviar los síntomas. También recomiendo a mis pacientes mantener una adecuada hidratación”.
El Dr. Pasricha señala que, en la mayoría de los casos, el ojo seco asociado a la quimioterapia convencional responde bien al tratamiento con corticosteroides tópicos y lubricación ocular. “Las lágrimas artificiales sin conservantes, junto con corticosteroides tópicos como la fluorometolona, suelen ser eficaces para tratar el ojo seco inducido por quimioterapias convencionales, como la ciclofosfamida”, explica. “Algunos agentes quimioterapéuticos incluso cuentan con protocolos de profilaxis ocular. En estos casos, los pacientes inician el tratamiento con colirios de corticosteroides tópicos antes de recibir la quimioterapia. Sin embargo, estas medidas no han demostrado ser eficaces para prevenir la queratopatía asociada a los ADC”.
El Dr. Pflugfelder añade que, en el caso de la toxicidad ocular asociada a los ADC, la única estrategia eficaz consiste en suspender temporalmente el tratamiento o reducir la dosis, procurando mantener su eficacia antitumoral. “Con otros fármacos, el manejo suele limitarse al tratamiento sintomático y, cuando es necesario, a interrumpir la terapia durante un tiempo”, explica. “He atendido pacientes tratados con antagonistas del EGFR. Intentamos controlar las manifestaciones oculares, pero no obtuvimos una respuesta favorable; de hecho, los pacientes continuaban empeorando. Por ello, hablé con el oncólogo y decidimos suspender temporalmente el tratamiento. Como ocurre con frecuencia en estos casos, se trata de encontrar un equilibrio, ya que muchos pacientes están dispuestos a tolerar determinados efectos adversos si el tratamiento está controlando su enfermedad. En Houston contamos con el MD Anderson Cancer Center, por lo que atiendo a numerosos pacientes remitidos desde ese centro. Afortunadamente, la incidencia de estas complicaciones sigue siendo relativamente baja”, afirma.
El Dr. Donnenfeld tiene intereses económicos en Nordic Pharma, Alcon y Bausch + Lomb. El Dr. Pasricha recibe subvenciones de Alcon. El Dr. Pflugfelder no tiene intereses económicos que declarar.
Referencias:
Vitiello L,LixiF, Coco G,GiannaccareG. Efectos secundarios en la superficie ocular de nuevos fármacos contra el cáncer. Cancers2024;16:344
Stephenson, M. (2026, 12 de mayo). Ocular side effects of chemotherapy drugs. Review of Ophthalmology. https://www.reviewofophthalmology.com/article/ocular-side-effects-of-chemotherapy-drugs
