Las preguntas fundamentales de la terapia antiangiogénica para la Retinopatía del Prematuro: ¿Qué? ¿Dónde? ¿Cuándo? ¿Por qué? ¿Quién? ¿Cómo?


Por María Ana Martínez-Castellanos, MD y Carlos M. Dulanto-Reinoso, MD


María Ana Martínez-Castellanos, MD

La Retinopatía del Prematuro es un desorden neovascular de la retina en desarrollo, enfermedad en la que a pesar de te- ner criterios de tratamiento bien definidos, sigue siendo una de las principales causas de ceguera y morbilidad en edad pe- diátrica.1 El factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) juega un papel significativo, tanto en el desarrollo de la vas- culatura normal como en la patogénesis de la Retinopatía del Prematuro (RP). Los niveles patológicos del FCVE pueden pro- mover la progresión de la RP con la formación de neovascu- larización patológica en retina e iris.2-5 Desde la década de los ochentas, la terapia ablativa de la retina avascular de la peri- feria fue la recomendación estándar para el tratamiento de la RP. La crioterapia y la fotocoagulación con láser actúan destru- yendo las células que producen el FCVE, por lo tanto, inducen la regresión de la neovascularización.6-7

En los últimos años, la terapia intravítrea con antiangiogéni- cos ha emergido como una nueva modalidad de tratamien- to para la RP. Desde el 2005, varios reportes retrospectivos presentan resultados promisorios con el uso de la terapia an- tiangiogénica fuera de etiqueta para la RP. Los resultados de estudios, recientemente publicados, muestran un beneficio significativo del uso de antiangiogénicos como monoterapia para RP tipo 1 (estadio 3 con enfermedad plus). Debido a la naturaleza del medicamento, aún se mantiene la preocupa- ción de los posibles eventos sistémicos a largo plazo así como sus secuelas oculares, al administrar el medicamento a niños en desarrollo.8-9

Cuando determinamos que se usará la terapia antiangiogéni- ca para RP tipo 1, deben de ser considerados varios factores: la eficacia del tratamiento, la factibilidad de su uso y la técnica a usar.

Mediante el uso de las preguntas fundamentales: ¿Cuál? ¿Dónde? ¿Cuándo? ¿Por qué? ¿Quién? ¿Cómo?, se trata de en- contrar una respuesta a estas interrogantes.

¿Qué antiangiogénico utilizar?

Pegaptanib, bevacizumab, ranibizumab y aflibercept son los antiangiogénicos que son usados; en todos los casos se ha re- portado involución de la neovascularización asociada a la RP. En el único reporte en que se utiliza pegaptanib se reporta que

involucionan los neovasos pero no fue posible prevenir la progresión de la en- fermedad, que finalmente, progresó a desprendimiento de retina.10 Por otro lado, tanto el bevacizumab como el ra- nibizumab promueven la regresión de neovasos en RP tipo 1; la regresión es rá- pida. Dos estudios de investigación con seguimiento a 5 años sugieren que su uso como monoterapia induce una in- volución de la enfermedad con función visual preservada sin evidencia de un daño sistémico. Hay pocos estudios so- bre la administración de aflibercept en RP; sin embargo, los resultados son se- mejantes a los reportados con bevacizu- mab y ranibizumab.11-15

¿Dónde administrar el tratamiento?

La aplicación exitosa de fotocoagula- ción con láser en la RP precisa de una vasta experiencia y habilidad del uso del oftalmoscopio indirecto. Una fo- tocoagulación insuficiente puede oca- sionar la progresión y recurrencia de la enfermedad; lo que resultaría en po- bres resultados visuales. En algunos ca- sos, la fotocoagulación con láser debe realizarse con anestesia general; ello ocasiona un incremento de riesgo de morbimortalidad, ya que, los pacien- tes prematuros presentan múltiples co- morbilidades asociadas.15

Por otro lado, el procedimiento para la aplicación de la terapia antiangiogénica requiere de menos tiempo. El tratamien- to a menudo puede ser administrado en el consultorio; el uso de un anestésico tópico de acción corta como la tetracaí- na es un método efectivo para el alivio del dolor. Asimismo, es necesario estar familiarizado con la técnica del procedi- miento, ya que, su administración difie- re de la de los adultos.

¿Cuándo administrar el tratamiento?

La formación de vasos primordiales en la retina central es mediada por la vas- culogénesis mientras que la angiogéne- sis es responsable del incremento de la densidad vascular y la vascularización periférica en la retina interna. Los ca- pilares radiales peripapilares y el plexo externo están formados solamente por angiogénesis. La formación del plexo vascular externa se forma como resulta- do de la extensión de brotes capilares de los vasos interiores existentes, un pro- ceso que comenzó alrededor de la fó- vea incipiente entre la 25 y 26 semanas de gestación.16 Por lo tanto, la vasculo- génesis ha sido afectada en los ojos de los bebés prematuros que nacen antes de las 26 semanas de gestación. Asimismo, esto podría explicar la reactivación de la RP después de la administración de be- vacizumab en algunos pacientes;17 fenó- meno que es visto con menor frecuencia en países desarrollados porque los bebés prematuros presentan una edad gesta- cional mayor y un peso más alto al naci- miento.8, 11-12 Por otro lado, esto también podría sugerir que los bebés prematuros que nacen antes de las 26 semanas de gestación tengan mayor probabilidad de recibir un tratamiento combinado con terapia antiangiogénica intravítrea y fo- tocoagulación con láser.

¿Cuándo retratar a un paciente?

El retra- tar a un paciente es raro después de la administración de antiangiogénicos. Mi sugerencia es retratar aquellos casos en los cuales hay evidencia de neovasos pa- tológicos. El retrato debe ser agresivo y puede incluir una combinación de tera- pia antiangiogénica y fotocoagulación con láser. Es necesario realizar una eva- luación de fondo de ojo cuidadosa, si es  posible, se debe de realizar una angio- grafía con uoresceína para excluir la coexistencia de otra patología vascular asociada como por ejemplo la vitreorre- tinopatía exudativa familiar.

¿Por qué administrar el tratamiento?

Después de la administración de la te- rapia antiangiogénica, la regresión de la enfermedad se observa en todos los casos. Debido a que no se realiza una ablación de la retina, la vascularización continúa y alcanza la retina periférica. 8, 11, 12 En un seguimiento de 5 años, 83% de los ojos tratados con antiangiogéni- cos presentó un resultado anatómico favorable sin signos de desprendimien- to de retina, dragging macular o plie- gues retinianos. La agudeza visual mejor corregida era de 20/25 (rango 20/20 a 20/80). Hasta dos tercios de los pacien- tes tuvo miopía baja (≤ 3D). En el ERG se observó una respuesta eléctrica normal de la retina a los 24 meses.11 Las compli- caciones oculares asociadas a la admi- nistración intravítrea del medicamento incluían hemorragia prerretinal o ví- trea, catarata y exotropia.18, 20 Las com- plicaciones asociadas a bevacizumab intravítreo guardan relación con el pro- cedimiento pero no con el medicamen- to en sí.

Sin embargo, una vez que se produce el desprendimiento de la retina (estadio 4A o peor), éste tiende a progresar. Con respec- to a los eventos adversos sistémicos, cree- mos que las secuelas a largo plazo en los infantes tratados con bevacizumab intra- vítreoestánocasionadasporlascomorbi- lidades propias de un prematuro y que no guarda relación con el medicamento en sí. Pero, no hay evidencia cientí ca su cien- te para descartar que la terapia antiangio- génica no genere complicaciones a largo plazo. Diversos estudios apoyan los resul- tados prometedores de los agentes antian- giogénicos para el tratamiento de la RP. Además, parece ser un tratamiento efecti- vo y bien tolerado.17-20

¿Quién debe administrar el tratamiento?

Una vez que estamos familiarizados con el procedimiento, la aplicación de la te- rapia antiangiogénica intravítrea no pre- senta mayor complejidad por lo que debemos considerarlo el tratamiento de elección debido a su fácil administración. Es necesario resaltar que el médico tratan- te tiene que tener experiencia y habilidad con el uso del oftalmoscopio indirecto, tanto para el diagnóstico como para el se- guimiento. Los controles deben realizar- se hasta las 80 a 90 semanas de gestación corregidas. Asimismo, debe de solicitarse una angiografía con uoresceína en pato- logías vasculares como la RP. Por lo tanto, es necesario que las evaluaciones las reali- ce un oftalmólogo pediatra, oftalmólogo con especialidad en retina o que presen- te una capacitación para el diagnóstico y manejo de RP.

¿Cómo administrar el tratamiento?

En los últimos 7 años, nosotros hemos cambiado la dosis de la terapia antian- giogénica en infantes. Al principio, se in- dicaba bevacizumab 0.625mg (0.05 mL) intravítreo, sin embargo, las complica- ciones, como incremento de la presión intraocular, después de la aplicación del tratamiento eran frecuentes por lo que era necesario realizar una paracente- sis ocular. Posteriormente, reducimos la dosis de bevacizumab a 0.375mg (0.03 mL), lo que disminuyó la necesidad de realizar paracentesis. Actualmente, es- tamos usando bevacizumab a una dosis

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