ASPECTOS DESTACADOS DE LA INVESTIGACIÓN DESDE LA ÚLTIMA REUNIÓN DE LA CUMBRE DE INNOVACIÓN OFTALMOLÓGICA (OIS)


Justo antes de la reunión anual de la Academia Americana de Oftalmología, oftalmólogos y líderes de la industria se dieron cita en el Ophthalmology Innovation Summit para discutir el estado de diversos fármacos, dispositi- vos y compañías oftálmicas incipientes con el objetivo de analizar el actual o futuro desempeño financiero. Reseña con la colaboración del co-presiden- te de OIS, Dr. Emmett T. Cunningham Jr, PhD, MPH, con su opinión sobre los aspectos más destacados de la canalización de proyectos oftálmicos.

En el ámbito de la retina, varios productos generaron mucha expectación.

actuales agentes anti-VEGF están to- dos apuntando hacia una isoforma VEGF”, explica el Dr. Cunningham. “Pero hay otras isoformas, particu- larmente la C y la D, que también parecen ser importantes. El suniti- nib que Vision Graybug implanta debería, teóricamente, inhibir todas las isoformas en seis meses o más”.

• Opthea presentó evidencia de aña- dido o de combinación tipo molécu- la, por su eficacia con su anti-VEGF TRAP-C/D. “Curiosamente”, señala el Dr. Cunningham, “Demostraron que podían obtener la regresión de la neovascularización en la mitad de los pacientes que fueron tratados en el estudio actual”.

Iconic Therapeutics está trabajan- do en un inhibidor de factor tisu- lar para la AMD húmeda, ICON-1, que ha demostrado una habilidad para reducir el grosor retiniano y quizás resulte de un efecto más du- radero cuando se utilice en combi- nación con ranibizumab. “ICON-1 es un anti-factor tisular de proteínas de fusión que tiene un único obje- tivo”, explica el Dr. Cunningham. “Demostraron que, cuando se agre- gó a ranibizumab, hubo más secado que con ranibizumab solo, aunque fue un ensayo pequeño. Sin embar- go, la visión no cambia con la com- binación. Creo que planean hacer un ensayo Fase II de confirmación”.

  • Este otoño, la terapia génica para la ceguera hereditaria de Spark Therapeutics, Luxturna, recibió un voto unánime para su aprobación
    por el grupo de revisión de la FDA, seguido por su aprobación en di- ciembre. “Pienso que la base de datos de Spark Phase III fue, en una palabra, tremenda,” dice el Dr. Cunningham. “Esta es la primera te- rapia génica que hemos visto aprobada en oftalmología, y existe un claro beneficio por su eficacia”. El Dr. Cunningham observa que los en- sayos de terapia genética que vienen detrás de Luxturna, incluyen: el ensayo GenSight para Leber’s Congenital Optic Neuropathy, los en- sayos de AGTC en retinosquisis ligada al X y acromatopsia; el ensa-
    yo de Nightstar para coroideremia; y el ensayo de Regenxbio para la • Degeneración Macular Húmeda Relacionada con la Edad (AMD).
  • Se demostró que Brolucizumab de Novartis, una pequeña cadena úni- ca variable de fragmentos de anticuerpos, no es inferior a aflibercept (Eylea, Regeneron), para el tratamiento de la degeneración macu- lar húmeda relacionada con la edad. “Por lo tanto, parece que tendre- mos un cuarto competidor llegando al mercado de la AMD”, dice el Dr. Cunningham. “En el estudio, se sugirió que una mayor proporción de pacientes puede acudir a un menos frecuente programa de dosificación de 12 semanas”.
  • La empresa PanÓptica también está desarrollando un tratamien- to tópico de AMD, una pequeña molécula de inhibidor de la tirosi- na cinasa que ha mostrado ejercer un efecto. “Actualmente, tenemos terapias efectivas en forma de inyecciones intravítreas,” dice el Dr. Cunningham, “así que hay un gran umbral de eficacia. Esto es siempre un gran obstáculo para algo que no es administrado en el ojo, sino que se entrega de forma tópica”.
  • Genentech prosigue su ensayo LADDER de liberación extendida de ra- nibizumab. “Involucra un procedimiento quirúrgico para implantar el dispositivo necesario para lograr la liberación prolongada”, explica el Dr. Cunningham. “La intención con liberación prolongada es dismi- nuir la frecuencia de las inyecciones mensuales para cada tres o cuatro meses, o incluso, menor frecuencia. Será interesante ver qué capacidad de liberación prolongada muestra LADDER”.
  • La compañía farmacéutica Graybug Vision ha estado estudiando su tiempo de entrega de seis meses de la pequeña molécula sunitinib para la AMD húmeda, en modelos animales. El Dr. Cunningham, quien es un inversor en Graybug, dice que, si el método funciona, podría ser un amplio inhibidor de los factores que promueven la AMD. “Los

• Allegro está trabajando en un in- hibidor anti-integrina, como trata- miento para la retinopatía diabética que, según un análisis post hoc de los datos de la Fase II, podría haber me- jorado la eficacia en pacientes que muestran respuesta incompleta a las drogas anti-VEGF. “Parece existir un claro efecto de la droga”. Dice el Dr. Cunningham. “Se pueden ver al- gunos ojos que secan. Y, como mo- noterapia, parece ser una mejora en comparación a anti-VEGF. Sin embargo, ahora están tratando de encontrar la forma de avanzar: ¿Tratan a los que no respon- den? ¿A todos los pacientes? No han hecho su plan público todavía”.

Otra empresa que trabaja en un tratamien- to para la retinopatía diabética es Clearside Biomedical. En un grupo de pacientes con ede- ma macular diabético, en un ensayo explora- torio clínico de la empresa HULK, la fórmula CLS-TA de Clearside mostró algunos resultados positivos. CLS-TA es una formulación patenta- da, de suspensión de triamcinolona acetonida, que es administrada supracoroidalmente con o sin inyección intravítrea de aflibercept. En HULK, más de dos tercios de los ojos logró más del 50% de reducción en el exceso de grosor re- tiniano central y hubo mejoría anatómica en todos los ojos tratados. La compañía pronto in- formará sobre los resultados de un ensayo alea- torio de uveítis posterior no infecciosa y tiene ensayos en curso de la oclusión de las venas reti- nianas y edema macular diabético.

• La empresa farmacéutica Aerpio también está haciendo un sesgo para entrar en el es- pacio de la retinopatía diabética con su in- yección subcutánea de AKB-9778 dos veces al día, un inhibidor de la pequeña molécula de VE-PTP, que describe como un regulador crítico de Tie2 en vasos sanguíneos enfer- mos. La idea es restaurar la actividad salu- dable de Tie2. “Tiene que ser inyectada por vía subcutánea dos veces al día, pero los pa- cientes con diabetes están acostumbrados a las inyecciones,” dice el Dr. Cunningham, “de manera que no deberían ver eso como un gran problema. Además, la activación de Tie2 es buena para los vasos sanguíneos en general, no sólo en el ojo, así que pue- den surgir también algunos beneficios de este tratamiento sistémico.

“Este es el primer y único activador directo de Tie2,” agrega el Dr. Cunningham. “Otros, más notablemente Regeneron y Genentech, estaban tratando de aumentar Tie2 inhibiendo su inhi- bidor, Ang 2. Esto puede ser significativo, y la empresa dice que debería obtener una activa- ción superior debido a su directa activación de

Tie2.” Basándose en los resultados de una fase II el estudio de prueba de concepto en el cual AKB-9778 mejoró la subyacente retinopatía de los pacientes dos o más pasos en la escala ETDRS de la retinopatía diabética en ambos ojos, la compañía ha co- menzado un estudio Fase 2b, con nombre clave TIME-2b.

  • En el ámbito de la AMD seca, Apellis Pharmaceuticals re- cientemente compartió resultados positivos de un ensayo de Fase II de su complemento inhibidor. Específicamente, inhibe el complemento-3. (Se cree que el complemento contribuye a la patogenia de la AMD). “Este desarrollo es fascinante porque hemos tenido múltiples fracasos con in- hibidores de complemento, como eculizumab (dirigido a C5) y lampalizumab (dirigido a Factor D)”, reflexiona el Dr. Cunningham. “Pero entonces Apellis llega con anti-C3 mostrando un beneficio en la fase II. Sin embargo, lampa- lizumab mostró un beneficio en la fase II, lo cual refuer- za la idea de que la fase II no siempre predice el éxito de la fase III. Esto plantea la siguiente pregunta: ¿Por qué falla- rían los inhibidores C5 donde un inhibidor C3 funciona? Muchos de los diagramas que vemos que ilustran la in- hibición de complemento, muestran un camino que pasa por C3 y, luego, un ataque complejo a una membrana me- diada por C5. Sin embargo, una representación igualmen- te válida tiene tres brazos efectores, no sólo uno. Los otros dos son quimiotaxis, acercan células inmunes y promue- ven la inmunidad adaptativa por lo cual, el cuerpo pue- de aprender a reconocer estos antígenos, y revestimiento u opsonización que habrán de mediar la fagocitosis de estos malos bits en y alrededor de los sitios de la inflamación. C3 es importante para los tres brazos efectores, y de esta ma- nera podría ser el mejor destino”.
  • Allergan está trabajando en un implante diseñado para li- berar brimonidina durante más tiempo, para combatir la atrofia geográfica, y mostró un beneficio terapéutico en un estudio de 2016. En el estudio, presentado en el encuentro de la Academia Americana de Oftalmología 2016, el “Día de la subespecialidad en Retina, los implantes de 132 μg y 264 μg reducen la tasa de progresión de la atrofia geográfi- ca en 19% y 28%, respectivamente.
  • Allergan está estudiando también un implante con tiempo de liberación de bimatoprost, el Artemis, para el glauco- ma. Actualmente, la compañía está reclutando pacientes para el ensayo de Fase III del sistema de entrega. El en- sayo va a comparar dos tamaños de implantes -10 μg y 15 μg, administrado cada 16 semanas con gotas diarias de timolol.
  • Adoptando un enfoque diferente para el tratamiento del glaucoma y de la telangiectasia macular, Neurotech persi- gue la terapia celular encapsulada con una terapia desig- nada NT-501. En ECT, un dispositivo implantado libera

el factor neurotrófico ciliar a lo lar- go del tiempo, y el Dr. Cunningham dice que la compañía tiene datos de Fase I/II que parecen mostrar un efecto de las drogas. “El problema con esta plataforma es la compleji- dad de la fabricación”, explica. “Esto no es como sintetizar una molécu- la pequeña y ponerla en una botella que tiene una vida útil de dos años. Es un dispositivo con células encap- suladas”. Un reciente comunicado de Neurotech anunció los resulta- dos positivos de la Fase II en la telan- giectasia macular, y se espera que un ensayo de Fase III esté en camino.

• En el campo de la uveítis, el Dr. Cunningham dice que tanto pSivi- da como Clearside Biomedical están usando corticosteroides de liberación sostenida y han producido algunos resultados muy prometedores. En el caso de pSivida, en un estudio de seis meses del implante Durasert para uveítis realizado en la India, el 22% de los pacientes en el grupo de estu- dio comparado con el 54% del grupo simulado presentaron recurrencia de la uveítis (n: 153; p<0.001).

Clearside tiene un estudio de Fase III de una inyección de micro aguja de 100 μL de triamcinolona acetonida. La ins- cripción para el estudio está completa y los datos se esperan en el primer trimes- tre de 2018.

En un sorprendente revés, Santen re- cibió una carta de respuesta completa de la FDA en diciembre de 2017, infor- mándoles que la presentación de su tra- tamiento de la uveítis, sirolimus no se puede aprobar en la forma presentada. Cuando se combinan, los estudios de si- rolimus de la compañía Sakura siguen siendo el mayor estudio de uveítis no infecciosa del segmento posterior hasta la fecha (n: 347 y n: 245). Oficialmente, la compañía dice que va a revisar la car- ta, y está trabajando estrechamente con la agencia para trazar la “mejor ruta ha- cia adelante”.

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