Esteroides para el Glaucoma: tanto amigos como enemigos


Estos medicamentos pueden ser igualmente beneficiosos como perjudiciales y sus efectos pueden variar de un paciente a otro.

(Este artículo fue traducido, adaptado e impreso con autorización del grupo de revistas Review de Jobson Publishing).


Por: Ronald L. Fellman, MD, Dallas

No hay duda de que nuestros medica- mentos y procedimientos quirúrgicos tienen propósitos benéficos. Sin embar- go, también poseen potenciales desven- tajas e inconvenientes. Pueden ser un amigo o un enemigo para nuestros pa- cientes y, a veces, son ambas cosas.

Esta es una buena manera de pensar acerca de los medicamentos que pres- cribimos, porque necesitamos saber no solo las formas en que pueden ser ama- bles, sino también las formas en cómo pueden causar un evento adverso. Los esteroides, en particular, tienen una lar- ga lista de efectos positivos y negativos. Esto hace que sea especialmente impor- tante entender cómo funcionan en el ojo, para poder tomar decisiones apro- piadas, cuando se utilizan. En este artí- culo, me gustaría revisar parte de lo que sabemos acerca de cómo funcionan los esteroides y por qué son tanto amigos como enemigos.

Lo bueno y lo malo

Los cambios biológicos desencadena- dos por los corticoides son amplios y complejos. Generalmente, un recep- tor de esteroides en el núcleo de cada célula es estimulado por la droga, cau- sando que una cantidad de 6.000 ge- nes sean o expresados o suprimidos, en otras palabras, activados o desactiva- dos, todo dentro del término de unas pocas horas de exposición a los esteroi- des. Añadiendo a la complejidad de la

interacción, la respuesta biológica dependerá del tipo de célu- la que el esteroide alcance. Un queratocito, por ejemplo, res- ponderá de forma distinta a un esteroide que una célula de la malla trabecular. Su trabajo es intentar utilizar el esteroide para manipular los genes y obtener el resultado que desea con relación al problema del paciente.

Los esteroides pueden tener una serie de efectos positivos:

• Pueden ser anti-inflamatorios. En el núcleo de la célula, los receptores glucocorticoides activados por esteroides, atenuan la liberación de citoquinas pro-inflamatorias mediadas por DNA y disminuyen el ácido araquidónico. Los glucocorticoides también reducen la inflamación a nivel celular inhibiendo su concentración de leucocitos, la migración y la actividad.

• Reducen la permeabilidad vascular. Esto reduce la inflamación.

• Inhiben la fagocitosis y la liberación de factores de cre- cimiento. Como resultado, inhiben la curación de heri- das y la fibrosis.

• Inhiben los fibroblastos, las citocinas que estimulan a los fibroblastos, macrófagos y otros factores que atraen el crecimiento de vasos sanguíneos. Esto ayuda a limitar la respuesta de curación de la herida.

  • Reducen la cicatrización. Esta es la principal razón por la cual los esteroides se utilizan después de la ciru- gía de ltración. Este efecto, es el resultado de múlti- ples pasos bioquímicos, incluyendo la reducción en el reclutamiento de monocitos y leucocitos.Por estas razones, entre otras, los esteroides ayudan a mejorar los resultados después de la trabeculectomía; interrumpen el ciclo de curación de la herida, permi- tiendo que sobrevenga la ltración. Hoy, somos muy dependientes de los esteroides en cirugía glaucoma, para ayudar a garantizar que la cirugía sea exitosa.

    Lamentablemente, al mismo tiempo, los esteroides pueden generar algunas cosas contraproducentes:

  • Pueden acelerar la formación de cataratas subcap- sulares posteriores. Esto es obviamente un grave in- conveniente si el paciente es fáquico.
  • Pueden causar inmunosupresión. Como resulta-
    do, por ejemplo, si alguien utiliza una gota de esteroi- de durante un largo tiempo, se puede desarrollar una queratitis micótica.

Pueden causar aumento de la presión
intraocular. Cerca de un 35% de la población su-
fre un inquietante aumento de la presión con el uso de esteroides tópicos. Esto fue estudiado por el médi- co Mansour F. Armaly, en los años sesenta. Puso gotas de esteroide en un ojo de voluntarios con ojos norma- les, tres veces al día, durante un mes. Descubrió que existen tres niveles de respuesta: En un 66% de las per- sonas, la presión subió en menos de 5 mmHg. En alre- dedor de un 30 por ciento, aumentó la presión de 6 a 15 mmHg. En alrededor de un 5 por ciento, la presión aumentó en más de 6 a 15 mmHg. Estas cifras sugieren que uno tiene que preocuparse en alrededor de una de cada tres personas en la población sana, ante su res- puesta a los esteroides.

El Dr. Armaly también observó que en el grupo de respues- ta baja, la presión intraocular aumentaba durante dos se- manas y se nivelaba; pero en los grupo intermedio y de alta respuesta, la presión intraocular continuó aumentan- do durante cuatro semanas y no sabemos cuánto tiempo duró ese aumento. Esto sugiere que controlar la presión intraocular entre dos a cuatro semanas, puede no ser ade- cuado para determinar que tan alto van los esteroides a empujar a la presión intraocular en individuos de respues- ta intermedia a respuesta de nivel alto a los esteroides.

¿Qué es lo que provoca el aumento de la presión intraocular?

El inconveniente de los esteroides, que causan un au- mento de la presión intraocular, ha sido un problema

conocido, durante unos 65 años. Los estudios han demostrado que la razón por la cual la presión sube, cuando se utilizan los esteroides, es el aumento de la resistencia al flujo. 1

Como se señaló anteriormente, en tér- minos generales, un receptor de este- roides en el núcleo de cada célula es estimulado por la droga. En una célula de malla trabecular normal, los recepto- res glucocorticoides en el núcleo, vienen en dos tipos: alfa y beta. Se cree que el re- ceptor beta inhibe al receptor alfa, cuya tarea es fabricar la matriz extracelular, o ECM, que puede obstruir el sistema de drenaje, formando una especie de sopa alrededor de la célula. Normalmente, los receptores beta modulan el grado de ex- presividad alfa, asegurando que los re- ceptores alfa no produzcan demasiada ECM, logrando así un equilibrio que tienda a mantener un buen flujo. No obstante, en las células de la malla trabe- cular de pacientes con glaucoma, hay un desequilibrio de los dos receptores, una falta de expresividad de las células beta. Por lo tanto, los receptores alfa se dejan sin comprobar, lo cual conduce a un ex- ceso de matriz extracelular que obstruye el flujo del sistema.2 El resultado final es que el sistema de flujo en los pacientes que ofrecen respuesta alta y moderada al esteroide se constriñe. La presión se acu- mula y el paciente termina con glauco- ma por esteroides.

Cabe destacar, que el glaucoma por es- teroides y glaucoma de ángulo abierto son muy similares. Es ciertamente posi- ble que el glaucoma no relacionado con esteroides tenga algo que ver con los re- ceptores alfa y beta. Algunas personas pueden simplemente haber nacido con una menor cantidad de receptores beta o con receptores con menos expresi- vidad, haciendo a la persona más sus- ceptible de sufrir glaucoma a causa del exceso de producción de matriz extrace- lular, por los receptores alfa, menos in- hibidos. (Esto también podría hacer que estas personas tengan más probabilida- des de ofrecer respuesta a los esteroides).

Los esteroides también tienen otros efectos negativos en el flujo que proba- blemente contribuyan a elevar la pre- sión intraocular:

• Además de ocasionar que las células produzcan más matriz extracelular, los esteroides también inhiben los mecanismos que degradan esta ma- triz extracelular que ayudan a man- tener los canales abiertos. Esto da como resultado, una mayor acumu- lación de matriz extracelular y dese- chos en la malla trabecular.

• Los esteroides causan entrecruza- miento de actina, lo cual altera el citoesqueleto trabecular. El entre- cruzamiento de la actina hace más fuerte cualquier bloqueo y menos permeable al flujo.

• Los esteroides inhiben la fagocito- sis por las células de la malla tra- becular, reduciendo la eliminación de bloqueos.

• Los esteroides aumentan la adhe- sión celular en las intersecciones apretadas. Esta puede ser la razón por la cual los esteroides inhiben las fugas de los vasos sanguíneos, pero no se desea esto, cuando hay glau- coma. Si las células están más estre- chamente enlazadas en la malla, es menos probable que permitan que el fluido pase.

Por supuesto, estos cambios con muy poca probabilidad van a conducir a un aumento de la presión, si el paciente tie- ne un tubo de drenaje o trabeculectomía; estos le permiten al líquido escapar del ojo, independientemente de cualquier obstrucción en la malla trabecular.3

Otras consideraciones

Dado que los efectos negativos de los es- teroides pueden ser graves es importante recordar algunas otras cosas:

• La absorción sistémica de gotas tó- picas es significativa porque evita el metabolismo de primer paso he- pático que normalmente se ve con

una píldora. El esteroide en gotas tópicas es sistémicamente absor- bido a través de la mucosa nasal, tal como sucede con las gotas para glaucoma como por ejemplo, los betabloqueadores, permitiéndo- les entrar en el torrente sanguíneo. Una razón por la cual esto es pro- blemático, es que evita lo que se lla- ma “metabolismo de primer paso hepático”. Cuando se toma un este- roide en forma de píldora, entra en el tracto gastrointestinal y termina siendo parcialmente desintoxica- do por el hígado, antes de ingresar en el torrente sanguíneo. En con- traste, cuando el fármaco se absor- be, a través de la mucosa nasal, es igual a procurarlo por vía intrave- nosa. Es por eso que las gotas tópi- cas pueden tener muchos efectos secundarios; no son purificadas en su primer paso a través del cuerpo.

  • Los esteroides en el humor vítreo pueden permanecer allí durante meses. Kenalog o triamcinolona inyectada intravitreamente, pue- den permanecer en el ojo y tener efectos, tanto positivos como ne- gativos, durante meses. Pueden proporcionar una ayuda significa- tiva en el tratamiento de procesos de enfermedades, pero, al mismo tiempo, pueden hacer que aumen- te la presión intraocular.
  • Una vez que un esteroide ha sido absorbido sistémicamente puede afectar ambos ojos. Sin importar la manera en cómo un esteroide sea usa- doenelojooenelcuerpo,vaaen- trar en el torrente sanguíneo. Una de las consecuencias de esto es que el uso deunesteroidetópicoenunojo,pue- de causar un aumento de la presión intraocular en el otro ojo que no está siendo tratado.

Este efecto se puede apreciar también con otras drogas; si se administra un supre- sor ácueo como timolol en uno de los ojos para disminuir la presión, ingresa en el to- rrente sanguíneo y la presión en el otro ojo disminuye un poco. Dado que los esteroi- des pueden causar un aumento de presión, este efecto no deseado en el ojo contrario es más preocupante.

Estrategias para el éxito

Dadas las ventajas y desventajas del uso de esteroides, es crucial estar siempre en busca de los problemas y tomar las medidas nece- sarias para proteger al paciente. Estas estra- tegias pueden ayudar:

• Esté informado de cuales pacientes son los más propensos a tener un au- mento de la presión intraocular indu- cida por esteroide. Las personas que entran en esta categoría incluyen:

– Pacientes bajo sospecha de glaucoma, pa- cientes con glaucoma primario de ángulo abierto y pacientes con glaucoma de baja tensión. Los estudios muestran que si se tiene glaucoma primario de ángu- lo abierto, es casi seguro, que los es- teroides provocarán una subida de la presión. El Dr. Armaly halló que el 95 por ciento de los pacientes con glaucoma primario de ángulo abier- to sufren un significativo aumento de la presión cuan- do son tratados con esteroides. En uno de sus estudios sobre glaucoma primario de ángulo abierto, pacientes con glaucoma que no estaban usando las gotas, tuvie- ron una presión intraocular promedia de 26 mmHg; con gotas de esteroides, el 50 por ciento de los pacien- tes de glaucoma primario de ángulo abierto, tuvieron una presión intraocular superior a 40 mmHg a las dos semanas. 1 (He visto como la presión se duplica en cuatro o cinco días, en un paciente de glaucoma en es- teroide q.i.d.). Así mismo, casi el 100 por ciento de los pacientes con glaucoma de baja tensión ofrecen res- puesta a los esteroides. Incluso aquellos bajo sospecha de glaucoma, corren un riesgo mucho mayor de au- mento de la presión, que la población en general.

  • –  Niños de 4 a 6 años de edad. Pueden tener un aumen- to significativo de la presión.
  • –  Los parientes en primer grado de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto.
  • –  Pacientes con miopía. Esto es especialmente probable en personas con más de 5 D de miopía.
  • –  Los diabéticos tipo I.
  • –  Pacientes con previa respuesta a los esteroide.
  • –  Cualquier persona que padezca glaucoma traumático. La razón para esto no está todavía clara.
  • –  Los pacientes con distrofia de Fuchs o queratocono, que han sido sometidos a queratoplastia penetrante.Curiosamente, si se sufre de glaucoma pseudoexfoliacti- vo o glaucoma de ángulo estrecho no se corre mayor ries- go de ofrecer respuesta a los esteroides. La razón no está clara, pero sea cual fuere, el problema genético está en pa- cientes con glaucoma primario de ángulo abierto, no pa- rece estar presente en los pacientes de ángulo estrecho.

    Esta lista de probables pacientes con respuesta a los este- roides debe estar siempre en la parte posterior de su cabe- za si se está prescribiendo esteroides por cualquier motivo.

• Si un paciente está en la lista de probabilidad de los que ofrecen respuesta a los esteroides, ajuste su tra- tamiento en consecuencia. Intente prescribir un es- teroide menos fuerte. Por ejemplo, cambie de Pred Forte a acetato de prednisolona más suave. Reduzca la frecuencia en la administración. Considere la po- sibilidad de cambiar a una droga anti-inflamatoria no esteroide.

También, compruebe con frecuencia la presión del paciente. Si usted está iniciando a un paciente con riesgo a los esteroides a través de cualquier ruta:

intravítrea, periocular o gotas ora- • les, verifique la presión intraocular cada dos semanas, luego mensual- mente durante dos o tres meses y luego de cada tres a seis meses, de- pendiendo del tipo de factor de riesgo del paciente.

• Considere la posibilidad de que el paciente mantenga los párpados cerrados para minimizar la expo- sición de los esteroides sistémicos a
las gotas tópicas. Cuando se pone • una gota en los ojos y se parpadea,

Si el problema persiste y causa neuropatía óptica o glau- comatosa considérese la cirugía para glaucoma. La tra- beculectomía y cirugía con tubo le permiten al fluido un escape que no depende de tener que atravesar una malla trabecular bloqueada. La mayoría de los pacientes que no tienen glaucoma preexistente que sufren un aumento de presión por esteroides son muy sensibles a las gotas para glaucoma. Sin embargo, los pacientes con glaucoma que están ya bajo varias gotas y a continuación sufren un au- mento de presión en respuesta a un esteroide pueden ne- cesitar una cirugía para controlar la presión.

Esté atento a los problemas con los esteroides sisté- micos, causados por la absorción de las gotas tópicas. Como ya se ha señalado, una gota esteroide colocada en el ojo será al menos parcialmente absorbida sistémica- mente. Sumándole que posiblemente cause un aumen- to de presión en el otro ojo, la absorción sistémica puede causar problemas tales como úlceras gastrointestinales. (He visto que esto sucede en los pacientes que usan una gran cantidad de gotas de esteroides).

ese gesto bombea parte de la droga hacia la nariz; a partir de ahí, otra parte es absorbida por el torrente sanguíneo. Simplemente mante- ner los ojos cerrados durante dos o tres minutos después de poner la gota, impide que esto suceda, au- mentando la absorción del medi- camento en el ojo y disminuyendo la absorción sistémica. Los estudios han demostrado que esto puede re- ducir la absorción sistémica en un 60 por ciento. 4,5

Otra estrategia que a veces usa la gente para restringir el flujo del fár- maco en la nariz, es presionar con un dedo en el punctum lagrimal. No uso este enfoque, simplemente por- que no me gusta que los pacientes pongan sus dedos cerca de sus ojos. Las personas no se lavan las manos con frecuencia, así que esto es más arriesgado que simplemente cerrar los ojos. También, los estudios han encontrado que la oclusión lagri- mal, nasal y el cierre de los párpa- dos tienen similar éxito al reducir el nivel sistémico de las gotas oculares aplicadas tópicamente.5

Es muy común que la presión del otro ojo suba después de hacer una instilación. Esto, casi con certeza es el resultado de la absorción sis- témica de los esteroides utilizados después de la cirugía. Si un pacien- te tiene este problema se podría desear que el paciente intentara ce- rrar sus ojos; esta simple estrate- gia puede disminuir la presión en el otro ojo.

• Ser consciente del estado del nervio óptico ¿Cuanta pre- sión adicional puede manejar sin sufrir mayores daños?

Obviamente no va a poder manejar mucha, si el ojo ya tiene daño glaucomatoso. En esa situación, hay que ser especialmente conservador con el uso de esteroides y ge- neroso en el programa de seguimiento.

Pacientes que más probablemente sufran un aumento de la presión intraocular inducida por esteroides

  • Pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto
  • Pacientes con glaucoma de baja tensión
  • Pacientes bajo sospecha de glaucoma
  • Niños de cuatro a seis años de edad
  • Parientes en primer grado de pacientes con glau- coma primario de ángulo abierto
  • Pacientes con miopía
  • Los Diabéticos tipo I
  • Pacientes con previa respuesta a los esteroides
  • Cualquier persona que sufra glaucoma traumático
  • Los pacientes con distrofia de Fuchs o queratocono que han sido sometidos a queratoplastia penetranteNota: Entre los pacientes sanos, alrededor de uno entre tres va a sufrir un aumento significativo de la presión, relacionado con esteroides. 1Los pacientes con glauco- ma pseudoexfoliativo o glaucoma de ángulo cerrado, generalmente no corren mayor riesgo de ofrecer respues- ta a los esteroides.

• Recuerde que la cirugía de glauco- ma micro-invasiva (MIGS) podría no proteger al paciente de un au- mento de presión relacionado con esteroide. Las cirugías de glaucoma mínimamente invasivas están re- cibiendo mucha atención en estos días. No obstante, hemos aprendi- do de la manera difícil que la ciru- gía micro invasiva para glaucoma no siempre va a proteger de un au- mento de presión relacionado con el uso de esteroides, a diferencia de una trabeculectomía, para la cual se ha creado un drenaje artificial ex- terno que mantiene la presión baja.

La mayoría de las cirugías micro in- vasivas para glaucoma, tales como un stent o algún tipo de derivación trabecular o trabeculotomía, es- tán diseñadas para obtener que la malla trabecular fluya mejor. Si se utiliza una gran cantidad de este- roides en las personas, la presión puede aún elevarse más. Esto pue- de parecer extraño, pero un estu- dio reciente de Darryl R. Overby, PhD, puede proporcionar una ex- plicación. Siempre tendíamos a pensar que los esteroides solamen- te obstruían a los sistemas de colec- tores hacia arriba, como la malla trabecular. Ahora estamos apren- diendo que éstos también pueden obstruir hacia abajo, más allá del punto en el cual se ha abierto el sis- tema de salida con la cirugía micro invasiva para glaucoma.

El estudio del Dr. Overby, utilizan- do un modelo de ratón, mostró que los fibroblastos en la secuencia aba- jo de los canales colectores pueden transformarse en miofibroblastos, creando un exceso de matriz ex- tracelular y obstruyendo los co- lectores en la secuencia abajo. 6En resumidas cuentas, incluso si se ha

realizado con éxito la cirugía micro invasiva para glaucoma, es probable que no sea tan protectora en los pa- cientes con respuesta a esteroides.

Buscando un equilibrio

En lo que se refiere a la prescripción de medicamentos, el trabajo del mé- dico es encontrar un equilibrio entre el amigo y el enemigo. Esto es particu- larmente desafiante con el uso de este- roides. Por esta razón tenemos que ser muy cuidadosos cuando prescribimos a nuestros pacientes el uso de esteroides. Claramente los usamos para fines espe- cíficos positivos, pero tenemos que ase- gurarnos de que contamos con el mejor fármaco, la mejor concentración, la me- jor frecuencia, la mejor ruta de entrega, la cual podría ser: tópica, peribulbar, in- travítrea o sistémica y solo permitir que el paciente los utilice el tiempo que fue- ra necesario. Tenemos que saber qué pa- cientes corren mayor riesgo de sufrir un efecto adverso por causa de los esteroi- des. Necesitamos considerar el cierre de los párpados en pacientes susceptibles, para evitar los efectos secundarios sis- témicos, especialmente el aumento de presión en el otro ojo. Y tenemos que recordar que someterse a una cirugía de glaucoma, tal como la cirugía para glaucoma micro invasiva, no es una ga- rantía de que el paciente no va a expe- rimentar un aumento en la presión por causa de los corticosteroides.

Todo esto difiere mucho de nuestras pre- ocupaciones cuando se prescribe una gota ocular típica para glaucoma; usual- mente hay solo una ruta para adminis- trarla. Por supuesto, incluso las gotas para glaucoma pueden ocasionalmente volverse tanto amigas como enemigas, causando edema macular cistoide, uveí- tis, conjuntivitis folicular, boca seca, ojo seco, hipotensión, cálculos renales, etc. Pero los esteroides son particularmente

potentes tanto como amigos que como ene- migos. Nuestro consultorio en Dallas, recibe exclusivamente pacientes con glaucoma, obli- gándonos a estar plenamente conscientes de estas cuestiones. Pero en general, el oftalmó- logo tiene un trabajo aún más duro, porque es más difícil enfocar al paciente con respues- ta al esteroide, mientras se tratan otras enfer- medades que pueden requerir intervención de esteroides. Todos los proveedores de atención ocular necesitan mantener una imagen com- pleta de los esteroides en la parte posterior de su cabeza, para proporcionar una atención óp- tima al paciente. RO

El Dr. Fellman es un profesor clínico asociado, emérito de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center en Dallas y presidente de Glaucoma Associates de Texas. No tiene con ictos nancieros con ningún producto discutido en este artículo.

 

Referencias

  1. Armaly MF. Effect of corticosteroids on intraocular pressure and uid dynamics. The effect of dexame- thasone in the normal eye. (I & II) Arch Ophthalmol 1963;70:482-99.
  2. Clark AF. Basic sciences in clinical glaucoma: ste- roids, ocular hypertension, and glaucoma. J Glaucoma 1995;4:5:354-69
  3. Starita RJ, Fellman RL, Spaeth GL, Poryzees EM, Greenidge KC, Traverso CE. Short- and long-term effects of postoperative corticosteroids on trabeculec- tomy. Ophthalmology 1985;92:7:938-46.
  4. Flach AJ. The importance of eyelid closure and naso- lacrimal occlusion following the ocular instillation of topical glaucoma medications, and the need for the universal inclusion of one of these techniques in all patient treatments and clinical studies. Trans Am Ophthalmol Soc 2008;106:138-45.
  5. Zimmerman TJ, Kooner KS, Kandarakis AS, Ziegler LP. Improving the therapeutic index of topically applied ocular drugs. Arch Ophthalmol 1984;102:4:551-3.
  6. Overby DR, Clark AF. Animal models of glucocor- ticoid-induced glaucoma. Exp Eye Res 2015 Jun 4. pii: S0014-4835(15)00185-2. doi: 10.1016/j. exer.2015.06.002. [Epub ahead of print]

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