Esteroides para el Glaucoma: tanto amigos como enemigos


Estos medicamentos pueden ser igualmente beneficiosos como perjudiciales y sus efectos
pueden variar de un paciente a otro.
(Este artículo fue traducido, adaptado e impreso con autorización del grupo de revistas Review de Jobson Publishing).


Por: Ronald L. Fellman, MD, Dallas 


No hay duda de que nuestros medicamentos y procedimientos quirúrgicos tienen propósitos benéficos. Sin embargo, también poseen potenciales desventajas e inconvenientes. Pueden ser un amigo o un enemigo para nuestros pacientes y, a veces, son ambas cosas.
Esta es una buena manera de pensar acerca de los medicamentos que prescribimos, porque necesitamos saber no solo las formas en que pueden ser amables, sino también las formas en cómo pueden causar un evento adverso. Los esteroides, en particular, tienen una larga lista de efectos positivos y negativos. Esto hace que sea especialmente importante entender cómo funcionan en el ojo, para poder tomar decisiones apropiadas, cuando se utilizan. En este artículo, me gustaría revisar parte de lo que sabemos acerca de cómo funcionan los esteroides y por qué son tanto amigos como enemigos.

El uso apropiado de los esteroides puede signifi car una enorme diferencia en la forma como se desarrolla una ampolla. A la izquierda: Una ampolla inyectada, roja y que va a dejar cicatriz por causa de insufi ciente modulación en la curación de la herida. Derecha: Una ampolla sana en funcionamiento, resultante del uso apropiado de esteroides

Lo bueno y lo malo

Los cambios biológicos desencadenados por los corticoides son amplios y complejos. Generalmente, un receptor de esteroides en el núcleo de cada célula es estimulado por la droga, causando que una cantidad de 6.000 genes sean o expresados o suprimidos, en otras palabras, activados o desactivados, todo dentro del término de unas pocas horas de exposición a los esteroides. Añadiendo a la complejidad de la interacción, la respuesta biológica dependerá del tipo de célula que el esteroide alcance.

Un queratocito, por ejemplo, responderá de forma distinta a un esteroide que una célula de la malla trabecular. Su trabajo es intentar utilizar el esteroide para manipular los genes y obtener el resultado que desea con relación al problema del paciente.

Los esteroides pueden tener una serie de efectos positivos:

Pueden ser anti-inflamatorios. En el núcleo de la célula, los receptores glucocorticoides activados por esteroides, atenuan la liberación de citoquinas pro-inflamatorias mediadas por DNA y disminuyen el ácido araquidónico. Los glucocorticoides también reducen la inflamación a nivel celular inhibiendo su concentración de leucocitos, la migración y la actividad.

Reducen la permeabilidad vascular. Esto reduce la inflamación.

Inhiben la fagocitosis y la liberación de factores de crecimiento. Como resultado, inhiben la curación de heridas y la fibrosis.

Inhiben los fibroblastos, las citocinas que estimulan a los fibroblastos, macrófagos y otros factores que atraen el crecimiento de vasos sanguíneos. Esto ayuda a limitar la respuesta de curación de la herida.

Reducen la cicatrización. Esta es la principal razón por la cual los esteroides se utilizan después de la cirugía de filtración. Este efecto, es el resultado de múltiples pasos bioquímicos, incluyendo la reducción en el reclutamiento de monocitos y leucocitos.

Por estas razones, entre otras, los esteroides ayudan a mejorar los resultados después de la trabeculectomía; interrumpen el ciclo de curación de la herida, permitiendo que sobrevenga la filtración. Hoy, somos muy dependientes de los esteroides en cirugía glaucoma, para ayudar a garantizar que la cirugía sea exitosa.

Lamentablemente, al mismo tiempo, los esteroides pueden generar algunas cosas contraproducentes:

Pueden acelerar la formación de cataratas subcapsulares posteriores. Esto es obviamente un grave inconveniente si el paciente es fáquico.

Pueden causar inmunosupresión. Como resultado, por ejemplo, si alguien utiliza una gota de esteroide durante un largo tiempo, se puede desarrollar una queratitis micótica.

Pueden causar aumento de la presión intraocular. Cerca de un 35% de la población sufre un inquietante aumento de la presión con el uso de esteroides tópicos. Esto fue estudiado por el médico Mansour F. Armaly, en los años sesenta. Puso gotas de esteroide en un ojo de voluntarios con ojos normales, tres veces al día, durante un mes. Descubrió que existen tres niveles de respuesta: En un 66% de las personas, la presión subió en menos de 5 mmHg. En alrededor de un 30 por ciento, aumentó la presión de 6 a 15 mmHg. En alrededor de un 5 por ciento, la presión aumentó en más de 6 a 15 mmHg. Estas cifras sugieren que uno tiene que preocuparse en alrededor de una de cada tres personas en la población sana, ante su respuesta a los esteroides.

El Dr. Armaly también observó que en el grupo de respuesta baja, la presión intraocular aumentaba durante dos semanas y se nivelaba; pero en los grupo intermedio y de alta respuesta, la presión intraocular continuó aumentando durante cuatro semanas y no sabemos cuánto tiempo duró ese aumento. Esto sugiere que controlar la presión intraocular entre dos a cuatro semanas, puede no ser adecuado para determinar que tan alto van los esteroides a empujar a la presión intraocular en individuos de respuesta intermedia a respuesta de nivel alto a los esteroides.

¿Qué es lo que provoca el aumento de la presión intraocular?

El inconveniente de los esteroides, que causan un aumento de la presión intraocular, ha sido un problema conocido, durante unos 65 años. Los estudios han demostrado que la razón por la cual la presión sube, cuando se utilizan los esteroides, es el aumento de la resistencia al flujo. ¹

Cabe destacar, que el glaucoma por  esteroides y glaucoma de ángulo abierto son muy similares. Es ciertamente posible que el glaucoma no relacionado con esteroides tenga algo que ver con los receptores alfa y beta.

Como se señaló anteriormente, en términos generales, un receptor de esteroides en el núcleo de cada célula es estimulado por la droga. En una célula de malla trabecular normal, los receptores glucocorticoides en el núcleo, vienen en dos tipos: alfa y beta. Se cree que el receptor beta inhibe al receptor alfa, cuya tarea es fabricar la matriz extracelular, o ECM, que puede obstruir el sistema de drenaje, formando una especie de sopa alrededor de la célula. Normalmente, los receptores beta modulan el grado de expresividad alfa, asegurando que los receptores alfa no produzcan demasiada ECM, logrando así un equilibrio que tienda a mantener un buen flujo. No obstante, en las células de la malla trabecular de pacientes con glaucoma, hay un desequilibrio de los dos receptores, una falta de expresividad de las células beta. Por lo tanto, los receptores alfa se dejan sin comprobar, lo cual conduce a un exceso de matriz extracelular que obstruye el flujo del sistema.2 El resultado final es que el sistema de flujo en los pacientes que ofrecen respuesta alta y moderada al esteroide se constriñe. La presión se acumula y el paciente termina con glaucoma por esteroides.

Cabe destacar, que el glaucoma por esteroides y glaucoma de ángulo abierto son muy similares. Es ciertamente posible que el glaucoma no relacionado con esteroides tenga algo que ver con los receptores alfa y beta. Algunas personas pueden simplemente haber nacido con una menor cantidad de receptores beta o con receptores con menos expresividad, haciendo a la persona más susceptible de sufrir glaucoma a causa del exceso de producción de matriz extracelular, por los receptores alfa, menos inhibidos. (Esto también podría hacer que estas personas tengan más probabilidades de ofrecer respuesta a los esteroides).
Los esteroides también tienen otros efectos negativos en el flujo que probablemente contribuyan a elevar la presión intraocular:

  • Además de ocasionar que las células produzcan más matriz extracelular, los esteroides también inhiben los mecanismos que degradan esta matriz extracelular que ayudan a mantener los canales abiertos. Esto da como resultado, una mayor acumulación de matriz extracelular y desechos en la malla trabecular.
  • Los esteroides causan entrecruzamiento de actina, lo cual altera el citoesqueleto trabecular. El entrecruzamiento de la actina hace más fuerte cualquier bloqueo y menos permeable al flujo.
  • Los esteroides inhiben la fagocitosis por las células de la malla trabecular, reduciendo la eliminación de bloqueos.
  • Los esteroides aumentan la adhesión celular en las intersecciones apretadas. Esta puede ser la razón por la cual los esteroides inhiben las fugas de los vasos sanguíneos, pero no se desea esto, cuando hay glaucoma. Si las células están más estrechamente enlazadas en la malla, es menos probable que permitan que el fluido pase.

Por supuesto, estos cambios con muy poca probabilidad van a conducir a un aumento de la presión, si el paciente tiene un tubo de drenaje o trabeculectomía; estos le permiten al líquido escapar del ojo, independientemente de cualquier obstrucción en la malla trabecular.3

Otras consideraciones

Dado que los efectos negativos de los esteroides pueden ser graves es importante recordar algunas otras cosas:

La absorción sistémica de gotas tópicas es significativa porque evita el metabolismo de primer paso hepático que normalmente se ve con una píldora. El esteroide en gotas tópicas es sistémicamente absorbido a través de la mucosa nasal, tal como sucede con las gotas para glaucoma como por ejemplo, los betabloqueadores, permitiéndoles entrar en el torrente sanguíneo. Una razón por la cual esto es problemático, es que evita lo que se llama “metabolismo de primer paso hepático”. Cuando se toma un esteroide en forma de píldora, entra en el tracto gastrointestinal y termina siendo parcialmente desintoxicado por el hígado, antes de ingresar en el torrente sanguíneo. En contraste, cuando el fármaco se absorbe, a través de la mucosa nasal, es igual a procurarlo por vía intravenosa. Es por eso que las gotas tópicas pueden tener muchos efectos secundarios; no son purificadas en su primer paso a través del cuerpo.

una píldora. El esteroide en gotas tópicas es sistémicamente absorbido a través de la mucosa nasal, tal como sucede con las gotas para glaucoma como por ejemplo, los betabloqueadores, permitiéndoles entrar en el torrente sanguíneo. Una razón por la cual esto es problemático, es que evita lo que se llama “metabolismo de primer paso hepático”. Cuando se toma un esteroide en forma de píldora, entra en el tracto gastrointestinal y termina siendo parcialmente desintoxicado por el hígado, antes de ingresar en el torrente sanguíneo. En contraste, cuando el fármaco se absorbe, a través de la mucosa nasal, es igual a procurarlo por vía intravenosa. Es por eso que las gotas tópicas pueden tener muchos efectos secundarios; no son purificadas en su primer paso a través del cuerpo.

una píldora. El esteroide en gotas tópicas es sistémicamente absorbido a través de la mucosa nasal, tal como sucede con las gotas para glaucoma como por ejemplo, los betabloqueadores, permitiéndoles entrar en el torrente sanguíneo. Una razón por la cual esto es problemático, es que evita lo que se llama “metabolismo de primer paso hepático”. Cuando se toma un esteroide en forma de píldora, entra en el tracto gastrointestinal y termina siendo parcialmente desintoxicado por el hígado, antes de ingresar en el torrente sanguíneo. En contraste, cuando el fármaco se absorbe, a través de la mucosa nasal, es igual a procurarlo por vía intravenosa. Es por eso que las gotas tópicas pueden tener muchos efectos secundarios; no son purificadas en su primer paso a través del cuerpo.

Estrategias para el éxito.Dadas las ventajas y desventajas del uso de esteroides, es crucial estar siempre en busca de los problemas y tomar las medidas necesarias para proteger al paciente. Estas estrategias pueden ayudar:

Esté informado de cuales pacientes son los más propensos a tener un aumento de la presión intraocular inducida por esteroide. Las personas que entran en esta categoría incluyen:

Pacientes bajo sospecha de glaucoma, pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto y pacientes con glaucoma de baja tensión. Los estudios muestran que si se tiene glaucoma primario de ángulo abierto, es casi seguro, que los esteroides provocarán una subida de la presión. El Dr. Armaly halló que el 95 por ciento de los pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto sufren un significativo aumento de la presión cuando son tratados con esteroides. En uno de sus estudios sobre glaucoma primario de ángulo abierto, pacientes con glaucoma que no estaban usando las gotas, tuvieron una presión intraocular promedia de 26 mmHg; con gotas de esteroides, el 50 por ciento de los pacientes de glaucoma primario de ángulo abierto, tuvieron una presión intraocular superior a 40 mmHg a las dos semanas. 1 (He visto como la presión se duplica en cuatro o cinco días, en un paciente de glaucoma en esteroide q.i.d.). Así mismo, casi el 100 por ciento de los pacientes con glaucoma de baja tensión ofrecen respuesta a los esteroides. Incluso aquellos bajo sospecha de glaucoma, corren un riesgo mucho mayor de aumento de la presión, que la población en general.

Niños de 4 a 6 años de edad. Pueden tener un aumento significativo de la presión

Los parientes en primer grado de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto.

Pacientes con miopía. Esto es especialmente probable en personas con más de 5 D de miopía.

Los diabéticos tipo I.

Pacientes con previa respuesta a los esteroide.

Cualquier persona que padezca glaucoma traumático. La razón para esto no está todavía clara.

Los pacientes con distrofia de Fuchs o queratocono, que han sido sometidos a queratoplastia penetrante.

Curiosamente, si se sufre de glaucoma pseudoexfoliactivo o glaucoma de ángulo estrecho no se corre mayor riesgo de ofrecer respuesta a los esteroides. La razón no está clara, pero sea cual fuere, el problema genético está en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, no parece estar presente en los pacientes de ángulo estrecho.

Esta lista de probables pacientes con respuesta a los esteroides debe estar siempre en la parte posterior de su cabeza si se está prescribiendo esteroides por cualquier motivo.

El núcleo celular de una malla trabecular normal contiene receptores glucocorticoides tanto alfa como beta. Los receptores beta se cree que inhiben a los receptores alfa, cuya tarea es fabricar la matriz extracelular, la cual puede obstruir el sistema de drenaje. Las células de los pacientes con glaucoma tienen menos receptores beta, provocando que el receptor alfa sobreproduzca matriz extracelular, obstruyendo el sistema de refl ujo.

Si un paciente está en la lista de probabilidad de los que ofrecen respuesta a los esteroides, ajuste su tratamiento en consecuencia. Intente prescribir un esteroide menos fuerte. Por ejemplo, cambie de Pred Forte a acetato de prednisolona más suave. Reduzca la frecuencia en la administración. Considere la posibilidad de cambiar a una droga anti-inflamatoria no esteroide.

También, compruebe con frecuencia la presión del paciente. Si usted está iniciando a un paciente con riesgo a los esteroides a través de cualquier ruta: intravítrea, periocular o gotas orales, verifique la presión intraocular cada dos semanas, luego mensualmente durante dos o tres meses y luego de cada tres a seis meses, dependiendo del tipo de factor de riesgo del paciente.

Considere la posibilidad de que el paciente mantenga los párpados cerrados para minimizar la exposición de los esteroides sistémicos a las gotas tópicas. Cuando se pone una gota en los ojos y se parpadea, ese gesto bombea parte de la droga hacia la nariz; a partir de ahí, otra parte es absorbida por el torrente sanguíneo. Simplemente mantener los ojos cerrados durante dos o tres minutos después de poner la gota, impide que esto suceda, aumentando la absorción del medicamento en el ojo y disminuyendo la absorción sistémica. Los estudios han demostrado que esto puede reducir la absorción sistémica en un 60 por ciento. 4,5

Otra estrategia que a veces usa la gente para restringir el flujo del fármaco en la nariz, es presionar con un dedo en el punctum lagrimal. No uso este enfoque, simplemente porque no me gusta que los pacientes pongan sus dedos cerca de sus ojos. Las personas no se lavan las manos con frecuencia, así que esto es más arriesgado que simplemente cerrar los ojos. También, los estudios han encontrado que la oclusión lagrimal, nasal y el cierre de los párpados tienen similar éxito al reducir el nivel sistémico de las gotas oculares aplicadas tópicamente.5

Es muy común que la presión del otro ojo suba después de hacer una instilación. Esto, casi con certeza es el resultado de la absorción sistémica de los esteroides utilizados después de la cirugía.Si un paciente tiene este problema se podría desear que el paciente intentara cerrar sus ojos; esta simple estrategia puede disminuir la presión en el otro ojo.

Si el problema persiste y causa neuropatía óptica o glaucomatosa considérese la cirugía para glaucoma. La trabeculectomía y cirugía con tubo le permiten al fluido un escape que no depende de tener que atravesar una malla trabecular bloqueada. La mayoría de los pacientes que no tienen glaucoma preexistente que sufren un aumento de presión por esteroides son muy sensibles a las gotas para glaucoma. Sin embargo, los pacientes con glaucoma que están ya bajo varias gotas y a continuación sufren un aumento de presión en respuesta a un esteroide pueden necesitar una cirugía para controlar la presión.

Esté atento a los problemas con los esteroides sistémicos, causados por la absorción de las gotas tópicas. Como ya se ha señalado, una gota esteroide colocada en el ojo será al menos parcialmente absorbida sistémicamente. Sumándole que posiblemente cause un aumento de presión en el otro ojo, la absorción sistémica puede causar problemas tales como úlceras gastrointestinales. (He visto que esto sucede en los pacientes que usan una gran cantidad de gotas de esteroides).

Ser consciente del estado del nervio óptico ¿Cuanta presión adicional puede manejar sin sufrir mayores daños?

Obviamente no va a poder manejar mucha, si el ojo ya tiene daño glaucomatoso. En esa situación, hay que ser especialmente conservador con el uso de esteroides y generoso en el programa de seguimiento.

Recuerde que la cirugía de glaucoma micro-invasiva (MIGS) podría no proteger al paciente de un aumento de presión relacionado con esteroide. Las cirugías de glaucoma mínimamente invasivas están recibiendo mucha atención en estos días. No obstante, hemos aprendido de la manera difícil que la cirugía micro invasiva para glaucoma no siempre va a proteger de un aumento de presión relacionado con el uso de esteroides, a diferencia de una trabeculectomía, para la cual se ha creado un drenaje artificial externo que mantiene la presión baja.

La mayoría de las cirugías micro invasivas para glaucoma, tales como un stent o algún tipo de derivación trabecular o trabeculotomía, están diseñadas para obtener que la malla trabecular fluya mejor.

Las gotas para glaucoma pueden ocasionalmente volverse tanto amigas como enemigas, causando edema macular cistoide, uveítis, conjuntivitis folicular, boca seca, ojo seco, hipotensión, cálculos renales, etc.

Si se utiliza una gran cantidad de esteroides en las personas, la presión puede aún elevarse más. Esto puede parecer extraño, pero un estudio reciente de Darryl R. Overby, PhD, puede proporcionar una explicación. Siempre tendíamos a pensar que los esteroides solamente obstruían a los sistemas de colectores hacia arriba, como la malla trabecular. Ahora estamos aprendiendo que éstos también pueden obstruir hacia abajo, más allá del punto en el cual se ha abierto el sistema de salida con la cirugía micro invasiva para glaucoma.

El estudio del Dr. Overby, utilizando un modelo de ratón, mostró que los fibroblastos en la secuencia abajo de los canales colectores pueden transformarse en miofibroblastos, creando un exceso de matriz extracelular y obstruyendo los colectores en la secuencia abajo. 6En resumidas cuentas, incluso si se ha realizado con éxito la cirugía micro invasiva para glaucoma, es probable que no sea tan protectora en los pacientes con respuesta a esteroides.

Buscando un equilibrio

En lo que se refiere a la prescripción de medicamentos, el trabajo del médico es encontrar un equilibrio entre el amigo y el enemigo. Esto es particularmente desafiante con el uso de esteroides. Por esta razón tenemos que ser muy cuidadosos cuando prescribimos a nuestros pacientes el uso de esteroides. Claramente los usamos para fines específicos positivos, pero tenemos que asegurarnos de que contamos con el mejor fármaco, la mejor concentración, la mejor frecuencia, la mejor ruta de entrega, la cual podría ser: tópica, peribulbar, intravítrea o sistémica y solo permitir que el paciente los utilice el tiempo que fuera necesario. Tenemos que saber qué pacientes corren mayor riesgo de sufrir un efecto adverso por causa de los esteroides. Necesitamos considerar el cierre de los párpados en pacientes susceptibles, para evitar los efectos secundarios sistémicos, especialmente el aumento de presión en el otro ojo. Y tenemos que recordar que someterse a una cirugía de glaucoma, tal como la cirugía para glaucoma micro invasiva, no es una garantía de que el paciente no va a experimentar un aumento en la presión por causa de los corticosteroides.

Todo esto difiere mucho de nuestras preocupaciones cuando se prescribe una gota ocular típica para glaucoma; usualmente hay solo una ruta para administrarla. Por supuesto, incluso las gotas para glaucoma pueden ocasionalmente volverse tanto amigas como enemigas, causando edema macular cistoide, uveítis, conjuntivitis folicular, boca seca, ojo seco, hipotensión, cálculos renales, etc. Pero los esteroides son particularmente potentes tanto como amigos que como enemigos. Nuestro consultorio en Dallas, recibe exclusivamente pacientes con glaucoma, obligándonos a estar plenamente conscientes de estas cuestiones. Pero en general, el oftalmólogo tiene un trabajo aún más duro, porque es más difícil enfocar al paciente con respuesta al esteroide, mientras se tratan otras enfermedades que pueden requerir intervención de esteroides. Todos los proveedores de atención ocular necesitan mantener una imagen completa de los esteroides en la parte posterior de su cabeza, para proporcionar una atención óptima al paciente.

El Dr. Fellman es un profesor clínico asociado, emérito de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center en Dallas y presidente de Glaucoma Associates de Texas. No tiene conflictos financieros con ningún producto discutido en este artículo.

Armaly MF. Effect of corticosteroids on intraocular pressure and fluid dynamics. The effect of dexamethasone in the normal eye. (I & II) Arch Ophthalmol 1963;70:482-99.

Clark AF. Basic sciences in clinical glaucoma: steroids, ocular hypertension, and glaucoma. J Glaucoma 1995;4:5:354-69

Starita RJ, Fellman RL, Spaeth GL, Poryzees EM, Greenidge KC, Traverso CE. Short- and long-term effects of postoperative corticosteroids on trabeculectomy. Ophthalmology 1985;92:7:938-46.

Flach AJ. The importance of eyelid closure and nasolacrimal occlusion following the ocular instillation of topical glaucoma medications, and the need for the universal inclusion of one of these techniques in all patient treatments and clinical studies. Trans Am Ophthalmol Soc 2008;106:138-45.

Zimmerman TJ, Kooner KS, Kandarakis AS, Ziegler LP. Improving the therapeutic index of topically applied ocular drugs. Arch Ophthalmol 1984;102:4:551-3.

Overby DR, Clark AF. Animal models of glucocorticoid-induced glaucoma. Exp Eye Res 2015 Jun 4. pii: S0014-4835(15)00185-2. doi: 10.1016/j.exer.2015.06.002. [Epub ahead of print]

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