El queratocono como enfermedad neuro-inflamatoria?


Este artículo está basado en una conferencia que dio el Dr. Jesús Merayo-Lloves en el XXXVIII Curso Interamericano de Oftalmología. 

El XXXIX Curso Interamericano de Oftalmología del Bacom Palmer Eye Institute, se llevará a cabo del 19 al 22 de noviembre de 2017, en el Hotel InterContinental de Miami. Para más información, puede consultar la página web: https://www.cursointeramericanodeoftalmologia.com/

Por Jesús Merayo-Lloves 

El Dr. Jesús Merayo-Lloves es director del Instituto Universitario “Fernández-Vega” (IUFV) y profesor titular de la Universidad de Oviedo, España. Dirige la Unidad Clínica de Superficie e Inflamación Ocular y su actividad investigadora se centra en medicina regenerativa de la superficie ocular, con aportaciones originales en alergia ocular, ojo seco, cirugía refractiva, uveítis, queratocono y terapias avanzadas.

Licenciado en medicina y cirugía en la Universidad de Valladolid (1986), especialista en oftalmología (1992), doctor en medicina y cirugía (1995), con trabajos de investigación sobre alergia ocular.

Al terminar la residencia, hizo la alta especialidad (Fellowship) en Inmunología Ocular y Uveítis en el Massachusetts Eye and Ear Infirmary de la Universidad de Harvard, EEUU (1993-95) y realizó la formación postgraduada en Cirugía Refractiva en la Universidad Autónoma de Bucaramanga (Colombia, 1997) y los estudios de Óptica y Optometría en la Universidad CEU-San Pablo de Madrid (2002). Su formación en gestión es un máster en Dirección y Administración de Empresas (EAP, Madrid 1997).

Es autor de más de 130 artículos científicos (H 20), más de 60 publicaciones de libros y capítulos de libros, tres patentes y, más de 600 participaciones en congresos, cursos y seminarios. Ha participado en 62 proyectos de investigación (30 como investigador principal).

El Dr. Merayo es el coordinador de los programas de formación postgraduada (fellowships) del IUFV.

En los libros, el queratocono se define como una enfermedad no inflamatoria de la córnea (1) que produce disminución de la visión y que se caracteriza por el adelgazamiento corneal, ectasia, opacidades y astigmatismo irregular. Sin embargo; hay factores patogénicos (epidemiológicos, genéticos y ambientales) que hacen que esta patología sea considerada como una enfermedad inflamatoria (2).  Esta publicación se centra en revisar el papel neuro-inflamatorio en la etiopatogénesis del queratocono y sus implicaciones terapéuticas.

El rascado o frotamiento de los ojos es el único factor predictivo para el desarrollo del queratocono que tiene un significado estadístico en estudios multivariantes (3), por lo que se puede considerar como  factor de riesgo más importante y el que tienen en común la mayoría de los pacientes con queratocono. Otros factores, como la alergia o la atopia, actuarían como causa de riesgo, a través del frotamiento ocular. A nivel clínico, también se tiene la evidencia que el queratocono está más desarrollado en el lado de la mano dominante (4).  Pero, ¿por qué el rascado en los pacientes con queratocono?

Inervación sensorial de la corneal normal

La córnea es el órgano del cuerpo humano con mayor riqueza de inervación sensorial, unas 300-600 veces más que la piel. Estos nervios provienen de la rama oftálmica del trigémino, a través de los nervios ciliares largos que forman un plexo anular en el limbo y penetran en la córnea perdiendo la mielina. Dentro de la córnea se distribuyen, fundamentalmente en la parte anterior, forman el plexo sub-basal, perforan la membrana de Bowman y acaban en terminales libres en el epitelio corneal (5, 6).  Los receptores de membrana de las terminales nerviosas son heterogéneos y responden a diferentes estímulos. Los Polimodales representan el 70% y se manifiestan a temperaturas extremas e irritantes exógenos y mediadores de inflamación endógenos. El 20% con mecano-receptores y responden a presión y, por último, el 10% son termoreceptores y se expresan a estímulos de frío (7).   Su función es la transmisión de la información sensitiva, formar el arco aferente de la secreción lagrimal y del parpadeo y funciones de trofismo del órgano. Estas funciones pueden ser alteradas por múltiples causas (envejecimiento, traumatismos o cirugía corneal) y provocar patologías relacionadas con la inervación corneal. La alteración de la función sensitiva puede evocar molestias oculares o dolor (hiperalgesia, alodinia, dolor neuropático). La alteración del arco aferente puede causar un síndrome de disfunción lagrimal (ojo seco neuro-deprivativo, ojo seco asociado a la edad) y la alteración del trofismo puede estar en relación con patologías como las úlceras neurotróficas o con patologías como el queratocono (Figura 1).



 

Inervación corneal en pacientes con queratocono

Cambios anatómicos

Se han descrito cambios anatómicos en pacientes con queratocono. A nivel clínico, se describen (8) como nervios prominentes que también se encuentran asociados a otras patologías como neoplasias endocrina múltiple, lepra o neurofibromatosis. A nivel histológico, y con tomografía de coherencia óptica, se han descrito cambios en el plexo sub-basal como incremento de la tortuosidad, disminución del número de fibras y reducción de la densidad de las ramificaciones (9-12).

Cambios bioquímicos 

En el proceso de reparación de la herida corneal, las células epiteliales, la lágrima y los nervios secretan mediadores, factores de crecimiento y factores neurotróficos que raparan y regeneran la herida similares al secretoma plaquetario en tejidos que tienen vasos. Los nervios corneales secretan diferentes mediadores neurales como la sustancia P (SP), el péptido relacionado con la calicitonina (CGPR), péptido intestinal vasoactivo (VIP) que modula  el trofismo, la regeneración y la inflamación (13).

Entre ellos, destaca el primero en ser descrito, el factor de crecimiento neural (NGF). Lambiase (14) en el año 2005, describió que los pacientes con queratocono carecían del receptor para el NGF (TrkA) y tenían un incremento  del represor de la transcripción Sp3, por lo que se puede deducir que esta alteración puede influir en la patogénesis del queratocono al hacer que los queratocitos no “escuchen” las señales neurotróficas del NGF. Este mismo grupo ha publicado incrementos en el VIP y CGRP en los pacientes con queratocono. (15)

Cambios funcionales

La sensibilidad corneal está disminuida en los pacientes con queratocono. Los estudios, llevados a cabo con el estesiómetro de gas, han demostrado un incremento del umbral y una disminución de la sensibilidad para estímulos mecánicos, térmicos y químicos en los pacientes comparados con los voluntarios sanos (16, 17).

En base en estas alteraciones anatómicas (menor inervación), funcionales (menor sensibilidad corneal) y bioquímicas (no poder “escuchar” a las señales neurotróficas) se podría establecer que los pacientes con queratocono realizan un frotamiento corneal o rascado más intenso para evocar la misma sensación que un paciente sin alteración de la sensibilidad corneal. Además, las córneas de los pacientes con queratocono no responderían a los factores tróficos neurogénicos como el NGF y tendrían alterados mecanismos de reparación neurotrófica de la córnea con incremento de mediadores de inflamación neurogénica.

El factor neuro-inflamatorio en la patogenia del queratocono es compatible con otros factores ya descritos como: el incremento de mediadores de la inflamación (IL1, IL6, TNFa), aumento de las proteasas (metaloproteasa 9, heparanasa, lisil-oxidasa)  y disminución de los inhibidores de las metaloproteasas, alteración en el metabolismo del óxido nítrico, causando estrés oxidativo (aumento de la superóxido dismutasa y disminución de la aldehído deshidrogenesa), incremento de los mecanismos de muerte celular y factores genéticos (como la alteración en el receptor del NGF). Además, otros factores como el uso de lentes de contacto, alteraciones hormonales y ciertas enfermedades sistémicas pueden provocar, directa o indirectamente, el incremento de la inflamación (figura 2).

 

Implicaciones terapéuticas: impedir el frotamiento o rascado y evitar la inflamación neurogénica

Se corrigen las alteraciones de la forma corneal, de los pacientes con queratocono, con lentes de contacto, entrecruzamiento de colágeno con luz ultravioleta, segmentos de anillos intraestromales y queratoplastias. Pero a la vista de las nuevas aproximaciones a los mecanismos patogénicos se pueden establecer medidas preventivas y tratamientos médicos, que aunque necesitan ser avalados por más estudios clínicos, pueden ayudar a estos pacientes.

Se debe educar a los pacientes para evitar el frotamiento ocular, ya que esta conducta puede acelerar la progresión de la enfermedad.

Los tratamientos para evitar el frotamiento se han realizado con el mismo abordaje que para tratar la alergia ocular, aunque en este caso, fuera de la indicación aprobada para los fármacos antialérgicos. Hay autores que emplean los inhibidores de la calcionurina como la ciclosporina A tópica con buenos resultados clínicos (18) y se ha confirmado que este tratamiento disminuye los biomarcadores de la inflamación (19).

Si al hacer la historia clínica se detecta un frotamiento patológico y este no responde a la medicación tópica se podría plantear un tratamiento sistémico con antihistamínicos orales como la hidroxicina. Para evitar la inflamación neurogénica también se recomienda el tratamiento del posible ojo seco asociado (20).

Como futuros tratamientos, que necesitan más investigación traslacional, se podría plantear el empleo de fármacos en relación con los biomarcadores alterados (receptor del NGF, lisil oxidasa, heparanasa), factores de crecimiento o fármacos neuroprotectores.

Referencias:

Gomes JA, Tan D, Rapuano CJ, Belin MW, Ambrósio R Jr, Guell JL, Malecaze F, Nishida K, Sangwan VS; Group of Panelists for the Global Delphi Panel of Keratoconus and Ectatic Diseases. Global consensus on keratoconus and ectatic diseases. Cornea. 2015;34:359-69.

Galvis V, Sherwin T, Tello A, Merayo J, Barrera R, Acera A. Keratoconus: an inflammatory disorder? Eye  2015,29:843-59.

Bawazeer AM, Hodge WG, Lorimer B. Atopy and keratoconus: a multivariate analysis. Br J Ophthalmol. 2000, 84:834-6.

Harrison RJ, Klouda PT, Easty DL, Manku M, Charles J, Stewart CM. Association between keratoconus and atopy. Br J Ophthalmol 1989; 73: 816–822.

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Belmonte C, Acosta MC, Gallar J. Neural basis of sensation in intact and injured corneas. Exp Eye Res. 2004 Mar;78:513-25. Review. PubMed PMID: 15106930.

Krachmer JH, Feder RS, Belin MW. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders. Surv Ophthalmol. 1984;28: 293–322.

  1. S. Shaheen BS, Bakir M, Jain S, “Corneal nerves in health and disease,” Survey of Ophthalmology, 2014; 59:263–285.
  2. L. Niederer RL, Perumal, D, Sherwin, T,  McGhee C. N. J., “Laser scanning in vivo confocal microscopy reveals reduced innervation and reduction in cell density in all layers of the keratoconic cornea,” Investigative Ophthalmology and Visual Science, 2008; 49: 2964–2970

Patel DV,  McGhee CNJ, Mapping of the normal human corneal sub-basal nerve plexus by in vivo laser scanning confocal microscopy,” Investigative Ophthalmology & Visual Science 2005;12:4485–4488.

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Müller LJ, Marfurt CF, Kruse F & Tervo TM (2003): Corneal nerves: structure, contents and function. Exp Eye Res 76: 521–542.

Lambiase A, Merlo D, Mollinari C, Bonini P, Rinaldi AM, D’ Amato M, Micera A,  Coassin M, Rama P, Bonini S, Garaci E. Molecular basis for keratoconus: lack of TrkA expression and its transcriptional repression by Sp3. Proc Natl Acad Sci USA;2005 :15;102:16795-800.

Sacchetti M, Scorcia V, Lambiase A, Bonini S. Preliminary evidence of neuropeptides involvement in keratoconus. Acta Ophthalmol. 2015;93:315-16.

Merayo J, Portero A,  Galarreta D, et al. Measurement of Corneal Sensitivity in Normal, Contact Lenses and Keratoconus Patients With the Belmonte Ocular Pain Meter (bpm), a Commercial Model of the Belmonte Non-Contact Gas Esthesiometer in Normal, Contact Lenses and Keratoconus Patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: ARVO E-Abstrat  4347

Dienes L, Kiss HJ, Perényi K, Nagy ZZ, Acosta MC, Gallar J, Kovács I. Corneal  Sensitivity and Dry Eye Symptoms in Patients with Keratoconus. PLoS One. 2015 Oct 23;10:e0141621.

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Martínez Perez Laura. Evaluación del ojo seco y la calidad de vida en los pacientes con queratocono. Tesis Doctoral. Universidad de Santiago de Compostela. Junio 2017.

 

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