Aspectos destacados de la investigación desde la última reunión de la Cumbre de Innovación Oftalmológica (OIS)


Líderes de la industria se dieron cita en el Ophthalmology Innovation Summit para discutir el estado de diversos fármacos, dispositivos y compañías oftálmicas incipientes, con un ojo hacia su actual o futuro desempeño financiero.


Los editores de Review of Ophthalmology conversaron con Emmett T. Cunningham Jr, MD, PhD, MPH, co-chairman de OIS para conocer su opinión sobre la gama de medicamentos futuros y en desarrollo.

En el ámbito de la retina, varios productos generaron agitación.

  • Este otoño, la terapia génica para la ceguera hereditaria de Spark Therapeutics, Luxturna, recibió un voto unánime para su aprobación por el grupo de revisión de la FDA, seguido por su aprobación en diciembre. “Pienso que la base de datos de Spark Phase III fue, en una palabra, tremenda,” dice el Dr. Cunningham. “Esta es la primera terapia génica que hemos visto aprobada en oftalmología, y existe un claro beneficio por su eficacia “. El Dr. Cunningham observa que los ensayos de terapia genética que siguen a Luxturna, incluyen: el ensayo clínico de GenSight para Leber’s Congenital Optic Neuropathy, los ensayos de AGTC en retinosquisis ligada al X y acromatopsia; el ensayo de Nightstar para coroideremia; y el ensayo de Regenxbio para la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (AMD).
  • Se demostró que brolucizumab de Novartis, una pequeña cadena única variable de fragmentos de anticuerpos, no es inferior a aflibercept (Eylea, Regeneron), para el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad. “Por lo tanto, parece que tendremos un cuarto competidor llegando al mercado de la AMD”, dice el Dr. Cunningham. “En el estudio, se sugirió que una mayor proporción de pacientes puede acudir a un menos frecuente programa de dosificación de 12 semanas”.
  • La empresa PanOptica también está desarrollando un tratamiento tópico de AMD, una pequeña molécula de inhibidor de la tirosina cinasa que ha mostrado ejercer un efecto. “Actualmente tenemos terapias efectivas en forma de inyecciones intravítreas”, dice el Dr. Cunningham.
  • Genentech prosigue su ensayo LADDER de liberación extendida de ranibizumab. “Involucra un procedimiento quirúrgico para implantar el dispositivo necesario para lograr la liberación prolongada”, explica el Dr. Cunningham. “La intención con liberación prolongada es disminuir la frecuencia de las inyecciones mensuales para cada tres o cuatro meses, o incluso, menor frecuencia. Será interesante ver qué capacidad de liberación prolongada muestra LADDER”.
  • La compañía farmacéutica Graybug Vision ha estado estudiando su tiempo de entrega de seis meses de la pequeña molécula sunitinib para la AMD húmeda, en modelos animales. El Dr. Cunningham, quien es un inversor en Graybug, dice que, si el método funciona, podría ser un amplio inhibidor de los factores que promueven la AMD. “Los actuales agentes anti-VEGF están todos apuntando hacia una isoforma VEGF”, explica el Dr. Cunningham. “Pero hay otras isoformas, particularmente la C y la D, que también parecen ser importantes. El sunitinib que Vision Graybug implanta debería, teóricamente, inhibir todas las isoformas en seis meses o más”.
  • Opthea presentó evidencia de añadido o de combinación tipo molécula, por su eficacia con su anti-VEGF TRAP-C/D. “Curiosamente”, señala el Dr. Cunningham, “Demostraron que podían obtener la regresión de la neovascularización en la mitad de los pacientes que fueron tratados en el estudio actual”.
  • Iconic Therapeutics está trabajando en un inhibidor de factor tisular para la AMD húmeda, ICON-1, que ha demostrado una habilidad para reducir el grosor retiniano y quizás resulte de un efecto más duradero cuando se utilice en combinación con ranibizumab. “ICON-1 es un anti-factor tisular de proteínas de fusión que tiene un único objetivo”, explica el Dr. Cunningham. “Demostraron que, cuando se agregó a ranibizumab, hubo más secado que con ranibizumab solo, aunque fue un ensayo pequeño. Sin embargo, la visión no cambia con la combinación. Creo que planean hacer un ensayo Fase II de confirmación”.
  • Otra empresa que trabaja en un tratamiento para la retinopatía diabética es Clearside Biomedical. En un grupo de pacientes con edema macular diabético, en un ensayo exploratorio clínico de la empresa HULK, la fórmula CLS-TA de Clearside mostró algunos resultados positivos. CLS-TA es una formulación patentada, de suspensión de triamcinolona acetonida, que es administrada supracoroidalmente con o sin inyección intravítrea de aflibercept. En HULK, más de dos tercios de los ojos logró más del 50 por ciento de reducción en el exceso de grosor retiniano central y hubo mejoría anatómica en todos los ojos tratados.  La compañía pronto informará sobre los resultados de un ensayo aleatorio de uveítis posterior no infecciosa y tiene ensayos en curso de la oclusión de las venas retinianas y edema macular diabético.
  • La empresa farmacéutica Aerpio también está intentando abrirse camino en el espacio de la retinopatía diabética con su inyección subcutánea de AKB-9778 dos veces al día, un inhibidor de la pequeña molécula de VE-PTP, que describe como un regulador crítico de Tie2 en vasos sanguíneos enfermos. La idea es restaurar la actividad saludable de Tie2. “Tiene que ser inyectada por vía subcutánea dos veces al día, pero los pacientes con diabetes están acostumbrados a las inyecciones,” dice el Dr. Cunningham, “de manera que no deberían ver eso como un gran problema. Además, la activación de Tie2 es buena para los vasos sanguíneos en general, no sólo en el ojo, así que pueden surgir también algunos beneficios de este tratamiento sistémico.

“Este es el primer y único activador directo de Tie2,” agrega el Dr. Cunningham.  “Otros, más notablemente Regeneron y Genentech, estaban tratando de aumentar Tie2 inhibiendo su inhibidor, Ang 2. Esto puede ser significativo, y la empresa dice que debería obtener una activación superior debido a su directa activación de Tie2.” Basándose en los resultados de una fase IIa el estudio de prueba de concepto en el cual AKB-9778 mejoró la subyacente retinopatía de los pacientes dos o más pasos en la escala ETDRS de la retinopatía diabética en ambos ojos, la compañía ha comenzado un estudio Fase 2b, con nombre clave TIME-2b.

  • En el ámbito de la AMD seca, Apellis Pharmaceuticals recientemente compartió resultados positivos de un ensayo de Fase II de su complemento inhibidor. Específicamente, inhibe el complemento-3. (Se cree que el complemento contribuye a la patogenia de la AMD). “Este desarrollo es fascinante porque hemos tenido múltiples fracasos con inhibidores de complemento, como eculizumab (dirigido a C5) y lampalizumab (dirigido a Factor D)”, reflexiona el Dr. Cunningham. “Pero entonces Apellis llega con anti-C3 mostrando un beneficio en la fase II. Sin embargo lampalizumab mostró un beneficio en la fase II, lo cual refuerza la idea de que la fase II no siempre predice el éxito de la fase III. Esto plantea la siguiente pregunta: ¿Por qué fallarían los inhibidores C5 donde un inhibidor C3 funciona? Muchos de los diagramas que vemos que ilustran la inhibición de complemento, muestran un camino que pasa por C3 y, luego, un ataque complejo a una membrana mediada por C5. Sin embargo, una representación igualmente válida tiene tres brazos efectores, no sólo uno: Los otros dos son quimiotaxis, acercan células inmunes y promueven la inmunidad adaptativa por lo cual, el cuerpo puede aprender a reconocer estos antígenos, y revestimiento u opsonización que habrán de mediar la fagocitosis de estos malos fragmentos en y alrededor de los sitios de la inflamación. C3 es importante para los tres brazos efectores, y de esta manera podría ser el mejor destino”.
  • Allergan está trabajando en un implante diseñado para liberar brimonidina durante más tiempo, para combatir la atrofia geográfica, y mostró un beneficio terapéutico en un estudio de 2016. En el estudio, presentado en el encuentro de la Academia Americana de Oftalmología 2016, el Día de la Subespecialidad en Retina, los implantes de 132 µg y 264 µg reducen la tasa de progresión de la atrofia geográfica en 19 y 28 por ciento, respectivamente.
  • Allergan está estudiando también un implante con tiempo de liberación de bimatoprost, el Artemis, para el glaucoma. Actualmente, la compañía está reclutando pacientes para el ensayo de Fase III del sistema de entrega. El ensayo va a comparar dos tamaños de implantes 10 µg y 15 µg, administrado cada 16 semanas con gotas diarias de timolol,
  • Adoptando un enfoque diferente para el tratamiento del glaucoma y de la telangiectasia macular, Neurotech persigue la terapia celular encapsulada con una terapia designada NT-501. En ECT, un dispositivo implantado libera el factor neurotrófico ciliar a lo largo del tiempo, y el Dr. Cunningham dice que la compañía tiene datos de Fase I/II que parecen mostrar un efecto de las drogas. “El problema con esta plataforma es la complejidad de la fabricación”, explica. “Esto no es como sintetizar una molécula pequeña y ponerla en una botella que tiene una vida útil de dos años. Es un dispositivo con células encapsuladas”. Un reciente comunicado de Neurotech anunció los resultados positivos de la Fase II en la telangiectasia macular, y se espera que un ensayo de Fase III esté en camino.
  • En el campo de la uveítis, el Dr. Cunningham dice que tanto pSivida como Clearside Biomedical están usando corticosteroides de liberación sostenida y han producido algunos resultados muy prometedores. En el caso de pSivida, en un estudio de seis meses del implante Durasert para uveítis realizado en la India, el 22 por ciento de los pacientes en el grupo de estudio comparado con el 54 por ciento del grupo simulado presentaron recurrencia de la uveitis (n: 153; p<0.001).

Clearside tiene un estudio de Fase III de una inyección de micro aguja de 100 µL de triamcinolona acetonida. La inscripción para el estudio está completa y los datos se esperan en el primer trimestre de 2018.

En un sorprendente revés, Santen recibió una carta de respuesta completa de la FDA en Diciembre de 2017, informándoles que la presentación de su tratamiento de la uveítis, sirolimus no se puede aprobar en la forma presentada. Cuando se combinan, los estudios de sirolimus de la compañía Sakura siguen siendo el mayor estudio de uveítis no infecciosa del segmento posterior hasta la fecha (n: 347 y n: 245. Oficialmente, la compañía dice que va a revisar la carta, y está trabajando estrechamente con la agencia para trazar la “mejor ruta hacia adelante”.

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